劉鎖紅 遲戈夫 馮金章

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000

肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae，SP）是一種常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌，可引起各種疾病，包括非侵襲性肺炎鏈球菌疾病（non-invasive pneumococcal disease，NIPD），如中耳炎、社區(qū)性肺炎，侵襲性肺炎鏈球菌疾?。╥nvasive pneumococcal disease，IPD），如腦膜炎、骨髓炎。5歲以下、65歲以上及有基礎(chǔ)疾病且免疫力低下的人群是SP感染的高危人群。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球每年有數(shù)百萬(wàn)人死于SP感染，從年齡層面看，兒童占大部分，其中＜5歲死于SP感染的兒童約占60%；從地域?qū)用婵?，發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率和病死率高于發(fā)達(dá)國(guó)家[1-2]。接種疫苗和使用抗生素是現(xiàn)階段控制SP感染的最佳方案。但近年來(lái)因?yàn)榭股氐臑E用，細(xì)菌耐藥率逐年增高。同時(shí)，由于SP血清型種類繁多，且存在地域差異，使得已投入使用的SP疫苗受到了一定的限制，無(wú)法滿足人民健康的需要，因此，探究SP感染的新型防治手段迫在眉睫?，F(xiàn)結(jié)合當(dāng)前文獻(xiàn)，對(duì)防治SP感染的可行方案予以概述，為控制SP感染提供新的思路。

1 肺炎鏈球菌性疾?。╬neumococcal disease，PD）疫苗的研究進(jìn)展

當(dāng)前，PD已給全球造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，世界衛(wèi)生組織（WHO）也已將PD列為亟需用疫苗預(yù)防的疾病[3-4]。目前，預(yù)防PD最可靠的方法是接種疫苗。肺炎鏈球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）和肺炎鏈球菌多糖結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）是當(dāng)前常見(jiàn)的疫苗，涵蓋了PD最常見(jiàn)的血清型。

1.1 關(guān)于PPV和PCV的研究進(jìn)展

1.1.1 PPV23和PCV13 目前已上市的PPV23具有良好的安全性和成本效益，在保護(hù)成人免受IPD和肺炎方面發(fā)揮重要作用，主要適用于2歲以上兒童和成人[5-7]。但是PPV23抗原性較弱，且不適用于2歲以下嬰幼兒的預(yù)防；相較于PPV23，PCV13具有更高的免疫原性，能夠更有效地降低肺炎及IPD的發(fā)病率，適用于6周至5歲的兒童及成人，但該疫苗存在價(jià)格昂貴及血清覆蓋率有限等缺點(diǎn)，不宜推廣使用[8-10]。綜上，同時(shí)接種PCV13和PPV23效果較好。免疫事件咨詢委員會(huì)（ACIP）推薦所有≥65歲的人群及19歲以上且有免疫功能低下、腦脊液漏或佩戴人工耳蝸的成人應(yīng)聯(lián)合接種PCV13與PPV23[11]。

1.1.2 PCV20和PCV15 Thompson等[12]在PCV13基礎(chǔ)上添加 了8、10A、11A、12F、15B、22F和33F七種血清型從而研發(fā)了PCV20。目前PCV20已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，PCV20具有良好的安全性、耐受性和免疫原性[13-14]。此外，PCV15在PCV13基礎(chǔ)上增加了22F和33F兩種血清型，多期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該疫苗具有良好的安全性和耐受性，且對(duì)于先前接種過(guò)PPV23的65歲以上成年人，該疫苗可以誘導(dǎo)出其包含的所有15種血清型的高水平IgG和調(diào)理性噬菌體抗體[15-16]?？梢?jiàn)，以上兩種疫苗均具有擴(kuò)大PD保護(hù)的潛力，值得進(jìn)一步探究。

1.2 關(guān)于新型疫苗的研究進(jìn)展

現(xiàn)有的PPV23及PCV13等血清型疫苗僅可引起血清型特異性免疫，存在血清型覆蓋面窄及高成本等不足，所以迫切需要研發(fā)血清型覆蓋面廣、長(zhǎng)期保護(hù)和較低成本的新疫苗。

1.2.1 SP蛋白質(zhì)或蛋白結(jié)合疫苗 SP蛋白質(zhì)疫苗包括SP溶血素（Ply）、SP表面蛋白（PspA）及SP表面黏附素A（PsaA）等。姚潤(rùn)等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ΔA146Ply可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，有效抵抗致病性SP感染。另一研究顯示，PspA具有很好的免疫原性，能產(chǎn)生保護(hù)性抗體，有效抵抗SP侵襲性感染[18]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PsaA可有效降低SP在小鼠體內(nèi)的定植，且在進(jìn)一步的研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)SP內(nèi)肽酶O（PepO）+PsaA聯(lián)合疫苗較單用PsaA對(duì)小鼠有更好的保護(hù)作用[19]。但以上研究目前還僅局限于實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)于是否能夠應(yīng)用于臨床，還需科研人員進(jìn)一步探索。

1.2.2 SP全細(xì)胞疫苗 目前全細(xì)胞疫苗已成為較可靠的新型候選疫苗。該疫苗不僅具有良好的耐受性、安全性和反應(yīng)原性，而且能誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，引發(fā)SP抗原特異性抗體和T細(xì)胞因子反應(yīng)，進(jìn)而有效抵抗SP感染，尤其是用γ輻照開(kāi)發(fā)的全細(xì)胞疫苗更能引發(fā)強(qiáng)大的黏膜和全身免疫反應(yīng)[20-21]?？梢?jiàn)，全細(xì)胞疫苗具有潛在的研發(fā)優(yōu)勢(shì)，可作為預(yù)防SP感染的較佳候選疫苗之一。

2 PD的治療研究進(jìn)展

目前，抗生素仍是治療PD的首選方案，但隨著抗生素的濫用，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題愈演愈烈，所以迫切需要研發(fā)新型藥物。

2.1 細(xì)菌耐藥性研究進(jìn)展

抗生素的濫用使SP耐藥性問(wèn)題越發(fā)嚴(yán)重，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)SP分離株對(duì)青霉素、紅霉素耐藥性持續(xù)增強(qiáng)，局部地區(qū)已達(dá)或接近100%[22]。此外，SP對(duì)常用抗生素的交叉耐藥性和多重耐藥性在我國(guó)也較高。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，SP在亞洲地區(qū)總體多重耐藥比例為59.3%，而在中國(guó)的多重耐藥比例高達(dá)83.3%[3]。目前青霉素不敏感SP已被WHO列入了亟需研發(fā)新藥的耐藥菌名單[23]。盡管當(dāng)前對(duì)SP感染還有部分強(qiáng)效廣譜抗生素（如萬(wàn)古霉素）可供選擇，但新藥的研發(fā)仍需繼續(xù)，以期為日后PD的治療提供多種藥物選擇。

2.2 新藥物研究進(jìn)展

2.2.1 表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG） EGCG是綠茶提取物兒茶酚中最豐富的活性成分，具有抗菌、抗氧化等功能。有研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可同時(shí)抑制溶血素（PLY）和分選酶A（SrtA）活性，降低SP細(xì)胞毒性及黏附力，降低SP的致病力[24]?？梢?jiàn)，SP致病性主要與其表達(dá)的毒力因子有關(guān)，其中PLY和SrtA是SP的重要致病因子，已成為抗毒力藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)?？苟玖λ幬锏膬?yōu)勢(shì)在于細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥，且與抗生素聯(lián)用可延長(zhǎng)抗生素的使用壽命，可見(jiàn)，抗毒力策略為抗SP感染藥物的研究提供新思路，有望日后開(kāi)發(fā)療效良好、安全且經(jīng)濟(jì)的新型藥物。

2.2.2 槲皮素 槲皮素是大量存在的黃酮類化合物，具有抗菌、抗炎等作用，已被證明能抑制金黃色葡萄球菌SrtA活性[25]。同樣的，也有研究表明，槲皮素可通過(guò)抑制肺炎球菌SrtA活性進(jìn)而導(dǎo)致SP生物膜的缺失，同時(shí)可直接阻斷SP神經(jīng)氨酸酶NanA的錨定和間接減少唾液酸的產(chǎn)生來(lái)?yè)p害其生物膜的形成[26]。可見(jiàn)，通過(guò)以上機(jī)制，槲皮素等SrtA抑制劑有望在未來(lái)臨床應(yīng)用中有效降低SP的患病率，提高人民的生活質(zhì)量。

2.2.3 異鼠李素 異鼠李素是蒙藥沙棘提取物中黃酮類的主要活性成分，具有極高的開(kāi)發(fā)潛力。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，異鼠李素可顯著抑制金黃色葡萄球菌α溶血素的表達(dá)，并直接中和金黃色葡萄球菌SrtA的催化活性，降低金黃色葡萄球菌的致病力，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)其他革蘭陽(yáng)性菌SrtA的催化活性也有一定的抑制作用[27]。目前，國(guó)內(nèi)有項(xiàng)與其相關(guān)的研究項(xiàng)目正在開(kāi)展，該項(xiàng)目前期已完成SP SrtA抑制劑篩選工作，并證實(shí)異鼠李素可有效抑制SP SrtA催化活性，緩解SP介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。該項(xiàng)目目前正在探索異鼠李素對(duì)SP感染細(xì)胞的保護(hù)作用及其對(duì)SP感染小鼠中的治療作用。綜上，異鼠李素在抗細(xì)菌性感染方面，尤其是耐藥性致病菌感染的防治中提供了一種新的治療候選藥物或潛在策略。

2.2.4 康替唑胺 噁唑烷酮類藥物是一種新型的化學(xué)全合成抗生素，具有獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制，對(duì)現(xiàn)有抗菌藥物沒(méi)有交叉耐藥，利奈唑胺是其代表性藥物之一。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)研究人員在此基礎(chǔ)上創(chuàng)新研發(fā)了康替唑胺，該藥物具有顯著的抗革蘭陽(yáng)性菌作用，且其骨髓抑制毒性等副作用明顯低于利奈唑胺[28-29]。臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，康替唑胺對(duì)臨床常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌所致感染具有良好的臨床療效[30]。鑒于以上優(yōu)點(diǎn)，該藥物日后有望取代利奈唑胺，成為下一代噁唑烷酮類藥物的新代表。

3 展望

當(dāng)前，SP感染已成為影響人民生命健康的重大公共衛(wèi)生安全問(wèn)題，而抗SP感染的最佳防治策略是疫苗接種與抗生素治療。目前，現(xiàn)有疫苗雖能降低PD發(fā)病率，但由于其存在血清型覆蓋范圍有限、成本高及血清型替換等缺點(diǎn)，故仍需繼續(xù)尋找非血清型疫苗，以覆蓋更廣泛的血清型，提高對(duì)SP感染的預(yù)防效果。此外，抗生素是PD治療的首選藥物，但由于抗生素的濫用，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題已相當(dāng)嚴(yán)重，亟需研發(fā)新型抗菌藥物?？苟玖λ幬锛癝rtA抑制劑是近幾年的研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)以動(dòng)物為模型的研究已證實(shí)，它們可通過(guò)抑制PLY和/或SrtA活性等機(jī)制有效降低SP致病性，然而大部分研究還僅處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還需要進(jìn)一步研究，以確定對(duì)人體的療效及安全性。綜上，隨著科研人員對(duì)新型非血清型疫苗與藥物的不斷探索，PD有望得到有效防治，這對(duì)減輕個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、改善疾病預(yù)后及提高人民生活質(zhì)量具有深遠(yuǎn)意義。