王玲，吳棟才

（海南省人民醫(yī)院產科,海南 海口 570203）

0 引言

隨著我國孕產人群增加，近年來妊娠期糖尿病（gestational diatebes mellitus，GDM）在我國不同地區(qū)報道的發(fā)病率為6.54%～19.7%[1-3]。GDM患者血糖控制欠佳易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中尤以子癇前期（preeclampsia，PE）為代表的心血管疾病表現(xiàn)較為嚴重。在孕產婦死亡原因中，因子癇前期引起的死亡率高達10%～15%[4]，嚴重威脅母嬰安全。目前，GDM患者并發(fā)PE的機制研究甚多，但臨床上缺乏規(guī)范監(jiān)測GDM及預防PE的管理方式。本文就兩者的研究現(xiàn)狀進行綜述，探討有效的臨床監(jiān)測方法，強化對疾病的臨床管理。

1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠期前無或未發(fā)現(xiàn)糖代謝紊亂，但在妊娠后發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，臨床常用75g 口服葡萄糖耐量試驗的方式進行診斷，空腹及服糖后1h、2h的血糖值應分別低于5.1、10.0、8.5mmol/ L(92、180、153mg/dl)，若任何一項血糖值達到或超過上述標準即可診斷為GDM[5]。GDM的發(fā)病被認為主要與母體的胰島素抵抗等相關。在妊娠早中期，胎兒日增的糖需求和孕婦的尿糖量升高，且雌孕激素水平上升提高了糖利用率，妊娠期平均血糖水平較妊娠前顯著降低，從而孕婦有大量的糖需求。郭玉玲[6]認為，在此基礎上到了妊娠中晚期，母體將出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素分泌受限的孕婦難以維持正常血糖水平而發(fā)生妊娠期糖尿病。關于胰島素抵抗，Colomiere的團隊[7]發(fā)現(xiàn)GDM孕婦身體組織中胰島素信號分子及葡萄糖轉運體表達降低，且這一現(xiàn)象與GDM孕婦胖瘦無關，提出GDM可能導致胰島素信號轉導缺陷來參與發(fā)生胰島素抵抗。此外，Colomiere[8]發(fā)現(xiàn)在GDM孕婦母體血中胰島素信號分子及葡萄糖轉運體表達較胎兒血中降低，提出胰島素信號轉導通路的調節(jié)由母體主導而非胎兒，進一步解釋了胰島素抵抗現(xiàn)象。在傳統(tǒng)的臨床診斷方式之外，Colomiere的研究為GDM的監(jiān)測方式提供了思路。

2 子癇前期

子癇前期主要通過臨床表現(xiàn)進行診斷，基于《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[9]，當妊娠20周之后血壓符合高血壓數(shù)值，伴有尿蛋白（24小時尿蛋白≥0.3g，或隨機尿蛋白+），或無尿蛋白但合并臟器系統(tǒng)損傷，即可診斷PE。據統(tǒng)計，全球子癇前期發(fā)病率約為2%～8%[10-11]，PE在臨床上的嚴重結局往往難以接受。何亞君比較了1080例子癇前期孕婦和540 例未發(fā)生子癇前期的孕婦，發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦的胎兒窘迫、胎膜早破、產后出血、剖宮產、新生兒窒息、低出生體質量兒等發(fā)生率均高于未發(fā)生子癇前期的孕婦[12]。PE的發(fā)病機制目前仍在挖掘階段，考慮是為多因素、多機制、多通路致病[13]，胎盤發(fā)育障礙是核心病理基礎。主流學說為Gathiram的“兩階段學說”[14]：一階段為臨床前期、尚未出現(xiàn)臨床征象，即胎盤淺著床，子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細胞重鑄缺陷，導致胎盤細胞缺血，抗血管生成因子和促血管生成因子間關系失衡，釋放多種胎盤因子；二階段當胎盤因子進入母體血液循環(huán)，激活系統(tǒng)炎癥反應，且抗血管生成因子和促血管生成因子間關系失衡導致血管內皮損傷，引起子癇前期的多種臨床表現(xiàn)。如何在這兩個階段中尋找到預測PE的有效指標，有助于早期篩查子癇前期，并可提出預防和干預措施。

3 妊娠期糖尿病如何并發(fā)子癇前期

目前關于PE的諸多研究中，血管內皮損傷作為PE的基本病理變化成為熱點。在一項關于糖尿病腎病的研究中，F(xiàn)orbes[15]提出氧化應激是糖尿病腎病的主要致病機制，而高血糖通過多元醇通路活化、晚期糖基化終末產物形成增加、蛋白激酶C活化、己糖胺通路過度激活等氧化應激機制直接或間接地影響血管內皮細胞。GDM孕婦的高血糖狀態(tài)通過氧化應激損傷血管內皮細胞，使擴血管因子合成減少，而縮血管因子合成增加，促使了血管痙攣。血管內皮受損、內皮細胞壁增厚、血管痙攣、小血管管腔狹窄，影響子宮螺旋小動脈重鑄，胎盤淺著床使得血流灌注不足，潛移默化中營造了一個缺血缺氧的環(huán)境改變，正是子癇前期發(fā)病機理之一。

3.1 多元醇通路

其作為糖代謝途徑之一，在正常血糖水平時處于“怠工”狀態(tài)，進入該通路的葡萄糖流量不足3%，而高血糖則激活了該通路。Tiwari AK等人提到，高血糖狀態(tài)下，進入多元醇通路的葡萄糖流量可較正常血糖水平狀態(tài)時增加大于30%[16]。而這一現(xiàn)象使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH消耗增多，山梨糖醇和果糖產生增加。Brownlee在研究中提出[17]，山梨糖醇和果糖在內皮細胞內的堆積過多引起滲透壓升高，高滲壓造成血管內皮細胞內水腫，導致血管內皮細胞膜性結構和細胞交換功能發(fā)生障礙，造成了血管內皮細胞的直接損害。此外，Wu J等人[18]回顧糖尿病及其并發(fā)癥中生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH的氧化還原失衡原因時，發(fā)現(xiàn)其氧化還原的下調打亂了氧化型谷胱甘肽/還原型谷胱甘肽的平衡，阻礙了谷胱甘肽對細胞內氧化應激水平的抑制功能，通過氧化應激間接損害血管內皮細胞。

3.2 晚期糖基化終末產物( advanced glycation end products，AGEs)

AGEs是機體正常生理過程產生的不可逆終末產物，但高血糖會加速其生成。劉青波等人提及[19]，當AGEs與表達AGEs受體的血管內皮細胞結合后，可產生氧自由基來激活炎癥因子，啟動氧化應激機制，改變血管內皮細胞的形態(tài)和細胞骨架，產生細胞裂隙、增加血管通透性，造成血管內皮細胞的凋亡，直接損害血管內皮細胞。此外，Veiraiah在一項脂蛋白糖基化與血管關系的研究中發(fā)現(xiàn)[20]，AGEs 可促進氧化低密度脂蛋白和糖基化低密度脂蛋白生成增多，這兩類脂蛋白被巨噬細胞吸收后可刺激形成泡沫細胞，而泡沫細胞可引發(fā)動脈粥樣硬化，這間接造成了血管內皮細胞的損害。

3.3 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）

Ding Y等人[21]通過一項體外高血糖狀態(tài)的模擬實驗，來測試人冠狀動脈內皮細胞中擴血管因子一氧化氮的生成和一氧化氮合酶的表達，發(fā)現(xiàn)一氧化氮生成減少、一氧化氮合酶表達下降，而使用 PKC抑制劑后可抑制該現(xiàn)象，這一結果提示高血糖也許通過激活PKC減少擴血管來干擾正常的血管內皮功能。Kizub等人則認為[22]，PKC的激活不單通過一氧化氮生成減少影響血管舒張，還激活了由內皮素-1、前列腺素E2和血栓素A2介導的血管收縮，令血管舒縮功能失衡，間接損害血管內皮細胞。

3.4 己糖胺合成通路

其作為糖代謝途徑之一，最終產物是二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺。血糖水平高時，通過該途徑產生的過量二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺會增加血管內皮細胞中部分生長因子的表達，從而影響血管重構的調節(jié)功能和導致動脈粥樣硬化[23]，亦間接損害血管內皮細胞。

4 監(jiān)測及預測妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期的發(fā)生

4.1 血糖及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin Alc，HbA1c）監(jiān)測

蘇念軍等人[24]對比178例并發(fā)或不并發(fā)PE的妊娠合并糖尿病患者，分析得出糖化血紅蛋白、空腹血糖明顯升高是并發(fā)PE的危險因素。殷瑩等人[25]對60例單純GDM和50例GDM合并PE的患者進行糖化血紅蛋白、空腹血糖等指標的監(jiān)測并比較孕產結局，進一步證實糖化血紅蛋白、空腹血糖是PE的獨立危險因素，認為應在整個孕期規(guī)范化監(jiān)測，避免不良妊娠結局的發(fā)生而增加剖宮產率及早產率。對于監(jiān)測血糖，吳英等人[26]將197例GDM的孕婦分為三組不同頻率監(jiān)測，提出經飲食調整和運動控制血糖水平的孕婦可以隔天監(jiān)測血糖水平，而采用胰島素控制血糖的患者仍要每天監(jiān)測以減少PE的發(fā)生。對于監(jiān)測糖化血紅蛋白，Hiilesmaa等人[27]的研究中發(fā)現(xiàn)，在妊娠前半期，孕期HbA1c每增加1%，PE的發(fā)生率增加至160%；而HbA1c每下降1%，子癇前期的發(fā)生率下降至60%；但在妊娠后半期，HbA1c的變化不能改變PE的發(fā)生率。因此，孕期中規(guī)范化監(jiān)測血糖及糖化血紅蛋白應被重視和普及。

4.2 血清Lipocalin-2、sFlt-1（soluble fmslike tyrosine kinase-1）和PIGF（placental growth factor）監(jiān)測。

Tan等[28]實驗證實了高胰島素可致血清Lipocalin-2水平升高，并推測其是通過胞內磷脂酰肌醇激酶和絲裂原活化蛋白激酶的途徑來產生影響。張秀芝等[29]經研究正常妊娠組（對照組）、妊娠期糖尿病組（GDM組）、子癇前期組（PE組）、妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期組（GDM-PE組）發(fā)現(xiàn)，Lipocalin-2在GDM、PE及GDM-PE組表達均高于對照組，且在GDM-PE組的表達明顯高于GDM組和PE組；sFlt-1在GDM、PE及GDM-PE組表達均高于對照組，且在PE及 GDM-PE 組表達均高于GDM組；PIGF表達在GDM、PE及GDMPE組均低于對照組。因此張秀芝提出[29]，血清Lipocalin-2和 sFlt-1水平在GDM并發(fā)PE患者中會明顯升高，且PIGF水平會明顯降低。在孕期三個指標聯(lián)合應用于早期預測GDM并發(fā)PE具有重要臨床意義。

4.3 同型半胱氨酸（homocysteine，hcy）監(jiān)測

Golbalar等[30]通過動物實驗證實了高hcy可致胰島素抵抗，高濃度的hcy在被氧化過程中產生的過氧化氫和超氧離子自由基可致內皮細胞受損、縮血管因子合成增加，繼而引發(fā)小血管收縮痙攣、微循環(huán)障礙、組織缺氧，基于此推測hcy與GDM發(fā)病相關。沈衛(wèi)等人[31]也通過收集病例及標本分析，證實了hcy水平的升高與GDM及PE等妊娠期高血壓疾病的相關性。監(jiān)測hcy，對于臨床管理GDM及PE值得參考。

5 思考與展望

對于妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期這一疾病現(xiàn)象，本文主要針對高血糖方面展開了考究及闡述，從第一階段學說的角度來推測PE的發(fā)病來由。而當PE已進入第二階段臨床表征時，GDM又是通過何種機制影響PE，目前仍缺乏較強的證據來支持某一學說。

作為臨床常用的監(jiān)測指標，血糖管理和糖化血糖蛋白監(jiān)測雖普通卻大有研究空間，諸如血糖監(jiān)測的頻次、監(jiān)測的方式、不同孕期如何把控監(jiān)測閾值、如何有效判讀糖化血紅蛋白數(shù)值，都能更有效預防并發(fā)癥的發(fā)生。反之，若先發(fā)生了PE，相關的影響途徑下，是否也將提高GDM的發(fā)病率。同時，臨床可以通過監(jiān)測諸如血清Lipocalin-2、sFlt-1、PIGF、hcy等特定指標，實現(xiàn)GDM并發(fā)PE的早期預警。

期望更多的研究展示，提出對于GDM并發(fā)PE更詳細的解釋，來豐富疾病的認知。同時應挖掘更多監(jiān)測指標，提出更簡單高效的臨床監(jiān)管方法，規(guī)范并完善臨床管理，真正解決這一危害母嬰生命安全的棘手難題。