王建芳，李旭英(國家知識產權局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

0 引言

氮雜氟硼二吡咯(Boron-azadipyrromethene，簡稱 aza-BODIPY)染料是氟硼二吡咯染料(Borondipyrromethene，簡稱 BODIPY)中8-位碳原子被氮原子取代的一類BODIPY染料。Aza-BODIPY熒光染料因其優(yōu)異的光物理性能[1-2]，在熒光傳感器、生物成像、光動力治療等得到了廣泛的應用，其核心結構是中間一個硼氮六元雜環(huán)，左右兩個吡咯環(huán)，三個環(huán)共平面，兩個氟原子位于核心平面的兩側。

為了解氮雜氟硼二吡咯類化合物相關技術專利申請狀況，本人通過檢索中國專利全文數(shù)據(jù)庫CNTXT、中國專利文摘數(shù)據(jù)庫CNABS、外文專利摘要數(shù)據(jù)庫VEN和STN REGISTRY和HCAPLUS數(shù)據(jù)庫來獲得進行統(tǒng)計分析的專利樣本。檢索的關鍵詞主要包括：氮雜氟硼二吡咯、氮雜吡咯烷、近紅外、染料、探針、傳感器、氮雜BODIPY、Aza-BODIPY、Boron-azadipyrromethene、dye、near-infrared、probe、chemosensor。檢索涉及的IPC分類號為C07F5/02(含硼化合物)。文章檢索日期截止至2020年10月12日，共有相關專利文獻88篇。

截至2020年10月12日，我國關于該類前藥的專利申請量為40件，國外申請量達到48件。近30年國內和國外相關專利申請年度分布分別如下：國內專利申請2010年以前僅為1篇，2011年開始申請量有所增加，其中2018年申請量最高。國外申請在2008年之前申請量較小，從2009年其申請量有所增加，其中2017—2019年申請量相對較大。

1 氮雜氟硼二吡咯類化合物的主要應用分析

1.1 國外申請人公開專利情況

1998年之前，申請人主要為Molecular Probes, Inc，其在WO9323492A1[3]報道了四苯基氮雜氟硼吡咯，其通過2,4-二苯基吡咯與2-亞硝基-3,5-二苯基吡咯反應得到相應的8-氮雜吡咯二甲烷反應得到，再與三氟化硼乙醚絡合物反應制備得到。其通過可控的斯托克位移，用于熒光標記。該公司還報道了1,7位含有N,N-二甲胺甲基的氮雜BODIPY，由于含堿性氨基，可以用于標記酸性的細胞器官。其通過4-氰基-1-二甲氨基丁-2-酮在羥基胺作用下生成8-氮雜吡咯二甲烷，再與三氟化硼乙醚絡合得到。2003年，O’shea首次報道了一系列氮雜氟硼二吡咯可用于光動力學治療[4]； 其還報道了所述近紅外熒光染料可以用于活體細胞內成像，其含有酚羥基，對氫敏感，部分化合物含有水溶性基團和與生物分子連接的基團，其可以和氨基酸如賴氨酸、溶菌酶、胰島素等連接。研究發(fā)現(xiàn)含有不同鏈接基團的氮雜BODIPY具有相似的熒光性能。含有雙陽離子的化合物，還可以用于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細胞的標記。陰離子或陽離子取代的氮雜BODIPY，其含有磺酸基、羧基，季銨基的化合物在有機溶劑和水溶液中均含有很好的熒光性能，可以用于原核和真核細胞的標記。2006年，Carreira, Erick在WO2006058448A1[5]報道了與二極管激光兼容的氮雜氟硼二吡咯染料，可用于光動力學治療。2008年，US2009192298A1[6]中公開了一類氮雜氟硼二吡咯，該化合物末端含有羧基可以與生物分子連接，而且該分子含有氮雜BODIPY和氧雜蒽兩個發(fā)光基團，且可以作為能量傳遞膠囊。2009年，索尼公司公開了用于有機電致發(fā)光元件的發(fā)紅光客體材料[7]，之后公開了一種半導體組件，其通過芳基格氏試劑與酞二腈反應制備得到相應的異吲哚胺類化合物，再與三氟化硼乙醚絡合物反應制備得到。Authentix, Inc.[8]報道了氮雜二吡咯甲烷類化合物可以作為石油產品標記物。還報道了多取代的氮雜BODIPY，用于改善染料熒光標記烴類化合物的準確性，之后公開了所述氮雜BODIPY的聚合物用于有機電致發(fā)光裝置。2013年，柯達公司[9]公開了二氫萘基并氮雜BODIPY化合物可以與聚乙烯縮醛一起作為組合物用于粘結劑，具有更好的穩(wěn)定性，可以用于肉眼不可見的文章的印刷。拜耳公司[10]公開了1、3、5、7位均含有苯基或溴取代苯基的氮雜BODIPY用于光聚合物的光引發(fā)劑。2014年，德克薩斯系統(tǒng)大學[11]公開了一種超聲切換的熒光材料，用電子輻射激發(fā)熒光材料，檢測熒光材料發(fā)出的光。還公開了1、3、5、7位均含有苯基或羥基取代苯基的氮雜BODIPY化合物可以用于超聲切換熒光檢測文學。此后公開了1、3、5、7位均含有胺基苯基或甲氧基苯基的氮雜BODIPY化合物，可以用于檢測水中的亞硝酸根離子。此后公開了多種苯并氮雜BODIPY和1、3、5、7位均含有胺基苯基或甲氧基苯基的氮雜BODIPY化合物，可以作為發(fā)光器件的發(fā)光層材料。富士膠卷公司[12]公開了涉及1、3、5、7位均含有苯基的氮雜BODIPY化合物可以用于光電轉換裝置，如：攝像裝置、光學傳感器等。專利申請涉及苯并氮雜BODIPY化合物的組合物可以用于固體攝像元件、圖像顯示裝置、紅外傳感器等。還涉及多取代的氮雜BODIPY，含固相載體可以用于免疫測定的熒光染料。2017年，哥倫比亞大學[13]公開了1、3、5、7位均含有苯基或甲氧基取代苯基-2,6-位含溴的氮雜BODIPY化合物可以用于鴉片樣物質接受解調器，可以應用于光動力學治療。2018年，無處不在能量公司公開了可見透明的光伏裝置[14]，其中多取代的氮雜BODIPY作為第一可見透明光敏層的化合物,之后公開了一系列化合物用于標記細胞外小泡如外來體和微泡，且標記的時候細胞并不清楚被標記，可以在體內進行。在熒光體存在下培育細胞，細胞就會吸收熒光體。還公開了氮雜BODIPY用于光聲成像。2020年，WO2020120636A1[15]公開了下述化合物可以用于標記細胞。之后公開了多取代的氮雜BODIPY可以作為發(fā)射層化合物用于有機電致發(fā)光器件。

國外申請人雖然沒有申請數(shù)量很大的，但是國外申請更注重應用，應用于具體領域的較多，比如用于光動力學治療、光聲成像和光電成像、發(fā)光領域等。

1.2 國內申請人公開專利情況

2011年，河南大學[16]公開了所述化合物可以用于腫瘤細胞的成像檢測。劉淑娟課題組[17]以南京郵電大學為申請人申請了如下專利，2011年，公開了下述化合物通過對取代基改變調節(jié)紫外吸收和發(fā)射波長，其中公開了取代基為咔唑和芴的情況，可以用于汞離子的檢測。還公開了可以在1、3、5、7位均含有苯基的氮雜BODIPY的苯基上引入供電子基團，可以使最大吸收紅移，引入溴，可以使最大吸收藍移，可以通過光熱成像，用于腫瘤的檢測。還公開了在氮雜BODIPY中引入重原子鹵素原子，加入單線態(tài)氧指示劑，可以測試紫外光照射下單線態(tài)氧的含量，也可以通過激光照射下的光熱成像測定其光熱性能。還公開了所述氮雜BODIPY可以用于介孔二氧化硅納米材料，裝載上氮雜BODIPY，解決了氮雜BODIPY生物相容性差的問題，為癌細胞和腫瘤治療提供了優(yōu)越的醫(yī)學材料。他們還公開了一系列不對稱氮雜氟硼烷，其可以很好地應用于光動力學治療和光熱成像。此后公開了一種可自供氧的脂質體，可以用于光動力學治療。黃維院士于2018年以南京工業(yè)大學[18]為申請人申請了如下發(fā)明專利，其公開了一種水溶性接枝聚合物光聲造影劑，可以用于過氧化氫的檢測。還公開了一種近紅外二窗熒光探針，且可以用于成像試劑。還公開了一種更加優(yōu)化的制備氨基取代氮雜氟硼熒近紅外染料的方法，在步驟2中需要添加氫氧化鈉和二乙胺。安徽師范大學焦莉娟等[19]共公開了如下氮雜BODIPY的發(fā)明專利申請，2012年，其公開了1、3、5、7位均含有取代苯基的氮雜BODIPY和菲并氮雜BODIPY以及有較大的共軛體系和分子剛性的氮雜BODIPY具有較長的吸收和發(fā)射波長，較窄的吸收峰和發(fā)射峰以及優(yōu)異的摩爾吸光系數(shù)，未公開具體的應用。南京大學[20]公開了如下發(fā)明專利申請，2013年，其公開了一種比例型熒光探針，可以用于均相中、膜相中和細胞中過氧化氫的檢測。公開化合物分別與銥卟啉或銠卟啉結合，可以產生單線態(tài)氧，其沒有暗毒性，但具有很強的光毒性，用于光動力學治療殺死癌癥細胞。之后公開了一種不對稱氮雜二異吲哚亞甲基氟硼化合物，其具有獨特的“電子給體-∏共軛體系-電子受體”型不對稱結構，其可以用于含氮或含氧化合物的檢測。中國科學院煙臺海岸帶研究所[21]公開了如下發(fā)明專利申請，公開了多種熒光探針，通過對檢測基團進行調整，可以選擇性檢測不同的分子。還分別公開了可以用于亞硝酸氫、硫化氫、多硫化半胱氨酸檢測的氮雜BODIPY。沈陽化工大學[22]公開了如下發(fā)明專利申請，主要是提供近紅外熒光染料未公開具體應用。國內申請人中申請量最大的是黃維院士，其分別以南京郵電大學和南京工業(yè)大學申請了13篇專利，其主要應用集中在光動力學治療，其也存在比較初期的體外實驗階段。中國科學院煙臺海岸帶研究所公開了3篇發(fā)明專利申請，主要應用于熒光探針，用于具體分子的檢測。其他申請人中未公開具體應用的很多，比如：安徽師范大學、沈陽化工大學等。氮雜BODIPY在發(fā)光領域的應用，國內申請人還沒有涉及。

2 結語

在aza-BODIPY 類化合物母體結構的1-7位引入給電子基團都能夠染材料吸收波長發(fā)生紅移。其中，引入給電子基團時，在氮雜氟硼二吡咯類的3、5位較在1、7或者2、6位引入得到染料的吸收更強、紅移更大。此外，可以在母體結構上引入大的共軛結構可以增加染料吸收波長的紅移。

綜上所述，aza-BODIPY類化合物在結構上和功能上的拓展已經(jīng)取得了一定的成果，然而差的穩(wěn)定性和生物相容性、低的光熱轉換和單線態(tài)氧產生能力等仍然限制了氮雜吡咯烷類染料的應用。因此，合成基于氮雜吡咯烷類染料的結構新穎、性能高效的近紅外熒光染料仍然存在很好的前景。