王耀振，盧澤原，楊新玲，陳俊俊

（吉林大學第二醫(yī)院藥學部，長春 130041）

右佐匹克?。╡szopiclone）是第三代新型非苯二氮卓類（non-benzodiazepine drugs，NBZDs）鎮(zhèn)靜催眠藥，結(jié)構(gòu)上屬于環(huán)吡咯酮類吡咯吡嗪衍生物，包含單一手性中心，為外消旋體佐匹克?。≧，S-zopiclone）的S異構(gòu)體，也稱作艾司佐匹克隆。由美國Sepracor制藥公司開發(fā)，并于2004年12月獲得美國FDA的批準，也是第一個FDA批準用于治療成人短暫性和慢性失眠的催眠藥。與苯二氮卓類（BZDs）藥物同樣有效，但安全性更高，濫用和依賴性風險更低，NBZDs已取代BZDs成為最常用的一線催眠藥，其中唑吡坦和扎來普隆因起效快、作用時間短和更高的安全性比傳統(tǒng)的BZDs更受青睞，然而這兩種藥物半衰期相對較短，可能對改善入睡更有效；佐匹克隆與右佐匹克隆半衰期較長，對入睡和睡眠維持同樣有效，而右佐匹克隆具有更高的效價強度和安全性[1]，這些使右佐匹克隆在NBZDs中同樣具有優(yōu)越性。

1 藥理作用

右佐匹克隆的藥理作用尚不完全清楚，其可能作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體復合物接近苯二氮卓受體的結(jié)合位點或變構(gòu)偶聯(lián)苯二氮卓受體，從而導致細胞超極化并發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[2]。右佐匹克隆對苯二氮卓受體的親和力是R-佐匹克?。ㄗ笮w）的50倍[3]，治療劑量僅為佐匹克隆的一半。右佐匹克隆幾乎承擔了佐匹克隆全部的鎮(zhèn)靜和催眠作用，而R異構(gòu)體無催眠活性[4]。

2 作用機制

2.1 GABAA受體

GABA是哺乳動物大腦中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要作用于GABA受體發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜、肌肉松弛及抗癲癇等作用[5]。GABA受體包括GABAa、GABAb及GABAc受體，其中GABAa受體是一種高度異質(zhì)性的五聚體跨膜蛋白復合體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GABAa受體是常見催眠藥的作用靶點，這些藥物通過調(diào)節(jié)GABAa受體的不同亞型影響GABA能神經(jīng)功能。GABAa受體由5個蛋白亞基和至少19種亞基亞型組成[6]。α1亞基是最常見的GABAa受體亞基，廣泛分布于大腦，尤其是皮層組織；α2亞基主要分布于海馬、杏仁核、基底節(jié)與外側(cè)皮層；α3亞基分布于丘腦網(wǎng)狀核與內(nèi)側(cè)皮層；α5亞基分布于邊緣系統(tǒng)與內(nèi)側(cè)皮層[7]，這4種亞基正是催眠藥影響睡眠、情緒與認知的關鍵。功能上，α1亞基主要介導了GABAa受體的鎮(zhèn)靜作用，此外α1亞基還介導抗驚厥作用及影響記憶功能[8]；α2與α3亞基主要介導了GABAa受體對情緒的影響，二者均可介導抗焦慮作用[8-9]，α3亞基還可介導抗抑郁作用[10]，此外α2亞基可能在睡眠/覺醒的“開關”中發(fā)揮重要作用并介導睡眠時的腦電波活動[11-12]；α5亞基主要介導了GABAa受體對學習與記憶的影響，可產(chǎn)生遺忘等影響認知的作用[13]。

2.2 BZDs與NBDZs作用機制特點

GABAa受體為配體門控型Cl-通道，內(nèi)源性配體GABA與其結(jié)合后可使Cl-內(nèi)流，引起細胞超極化，隨之抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減緩大腦活動并產(chǎn)生催眠作用。苯二氮卓受體是GABAa受體復合物的一部分，并與GABAa受體的α亞基結(jié)合，BZDs與其結(jié)合時并不能使Cl-通道開放，但可通過變構(gòu)調(diào)節(jié)促進GABA與GABAa受體的結(jié)合使Cl-通道開放的頻率增加[14]。NBZDs也通過激活GABAa受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，但對亞基的選擇性和親和力各不相同。

催眠類GABAa受體調(diào)節(jié)劑對特定的受體亞型具有不同的親和力、效力及效能，這些會導致不同的藥效學作用。傳統(tǒng)催眠藥BZDs對GABAa受體的α1、α2、α3與α5亞基具有高親和力，而對α4與α6亞基展現(xiàn)出低親和力，結(jié)構(gòu)上帶有α4與α6亞基的GABAa受體也被分類為安定不敏感型[15-16]。NBZDs對α4與α6亞基的親和力同樣很低，但對其他α亞基具有高活性并且藥物之間存在獨立特征。BZDs對GABAa受體亞型（α1、α2、α3與α5）具有相似的親和力，而唑吡坦與扎來普隆主要結(jié)合包含α1的受體亞型[17]。佐匹克隆及右佐匹克隆非特異性結(jié)合GABAa受體亞型，但與其他亞基相比，二者對α1亞基均具有更高的親和力；佐匹克隆對α1亞基的親和力高于BZDs，對α1、α2、α3與α5亞基具有相似的效能[18-19]；右佐匹克隆對這4種亞基的親和力均高于其外消旋體，且對α2與α3亞基的效能高于α1亞基，這也提示右佐匹克隆不僅通過α1亞基發(fā)揮作用，還可能更依賴于α2與α3亞基，并且還具有抗焦慮作用[20]。以上的藥物作用特點可以一定程度上解釋NBZDs與BZDs相比具有的臨床優(yōu)勢，尤其在后遺效應、耐受性及依賴性方面，以及佐匹克隆與右佐匹克隆對睡眠結(jié)構(gòu)的作用和包括反跳、戒斷癥狀等不良反應發(fā)生情況的差異。

3 藥物代謝動力學

右佐匹克隆在男性與女性中的藥代動力學行為表現(xiàn)相似，口服吸收迅速，廣泛分布于全身組織，生物利用度數(shù)據(jù)暫缺，而佐匹克隆生物利用度約為80%，其與佐匹克隆藥代動力學參數(shù)較為相似；單劑量口服7.5 mg達峰時間（Tmax）為1.6 h，峰濃度（Cmax）為 87 ng·mL-1，半衰期（t1/2）為 6.5 h，表觀分布容積（Vd）為98.6 L，藥時曲線下面積（AUC）為691 ng·mL-1·h-1，血漿蛋白結(jié)合率為52%～59%[21]。高脂飲食可使右佐匹克隆吸收減慢，Tmax推后約1 h，Cmax減少21%，而AUC與t1/2保持不變，這些數(shù)據(jù)提示高脂飲食會減弱右佐匹克隆對入睡的作用[21]。

右佐匹克隆主要經(jīng)肝臟CYP3A4與CYP2E1代謝，生成（S）-N-去甲基佐匹克隆與（S）-N-氧化佐匹克隆，CYP2C8可能同樣參與右佐匹克隆的N-氧化代謝[22]。有關這兩種代謝產(chǎn)物的活性在報道上存在差異。有研究[21]表明（S）-N-去甲基佐匹克隆與GABA受體的親和力及活性低于右佐匹克隆，而（S）-N-氧化佐匹克隆不與GABA受體結(jié)合。右佐匹克隆代謝生成的（S）-N-去甲基佐匹克隆少于同等劑量下的佐匹克隆，這可能是純活性對映體后遺效應低于其外消旋體的原因之一[23]。研究[22,24]表明，N-氧化佐匹克隆是佐匹克隆活性降低的代謝產(chǎn)物，同樣介導了催眠作用。此外，右佐匹克隆對CYP450同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1與CYP3A4無抑制作用[21]。右佐匹克隆主要以代謝物的形式經(jīng)腎臟排泄，少于10%的藥物以原型排泄，原型藥物還可經(jīng)唾液和乳汁分泌[21-22]。

健康成年人每日服用右佐匹克隆1次不發(fā)生蓄積，并且在1～6 mg劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學特征。對于≥65歲的老年患者，肝臟代謝能力減弱導致右佐匹克隆t1/2延長至9 h，AUC增加41%，Cmax保持不變，提示老年患者服用右佐匹克隆的起始劑量應為1 mg[21,25]。對于嚴重肝損傷患者，右佐匹克隆AUC增加2倍，Cmax與Tmax保持不變，因此服藥劑量不應超過2 mg，而輕或中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量[21-22]。對于輕、中及重度腎損傷患者，右佐匹克隆的清除率未見顯著降低，因此不需調(diào)整劑量[21]。

一項針對我國健康受試者的藥代動力學研究[26]表明，單次服用1.5 mg、3 mg與6 mg右佐匹克隆或每日服用3 mg右佐匹克隆連續(xù)7 d的Tmax、t1/2及Cmax與AUC0-24（3 mg）相近，在1.5～6 mg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)線性藥代動力學特征，提示藥物不發(fā)生蓄積。

4 藥物相互作用

具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物很可能與右佐匹克隆發(fā)生藥物相互作用，合并使用時應謹慎。乙醇（0.7 g·kg-1）與右佐匹克隆合用可對精神運動功能產(chǎn)生持續(xù)4 h的相加而非協(xié)同作用；勞拉西泮與右佐匹克隆合用可使二者的Cmax降低22%，但對臨床表現(xiàn)并無顯著影響；奧氮平與右佐匹克隆合用可減弱精神運動功能，而二者的藥代動力學行為未見改變[21]。

右佐匹克隆經(jīng)CYP3A4介導的N-去甲基與CYP2E1介導的N-氧化代謝，而前者是主要代謝途徑，因此誘導或抑制這些同工酶的藥物可影響其代謝并發(fā)生藥物相互作用。CYP3A4誘導劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平等可能會減弱右佐匹克隆的藥效，而CYP3A4抑制劑如胺碘酮、紅霉素、西咪替丁、唑類抗真菌藥和葡萄柚汁等可能會增強右佐匹克隆的藥效。例如，CYP3A4強誘導劑利福平可減少80%的佐匹克隆藥物量，這種相互作用可能同樣存在于右佐匹克隆中；雖然同時服用CYP3A4強抑制劑酮康唑（400 mg）與右佐匹克?。? mg）5 d耐受良好，但右佐匹克隆AUC增加2.2倍，Cmax增加1.4倍，t1/2增加1.3倍，其他CYP3A4強抑制劑如克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮和利托那韋等可能引起相似的作用，因此對于同時服用CYP3A4強抑制劑的患者，右佐匹克隆起始劑量建議為1 mg[21]。雖然右佐匹克隆經(jīng)CYP3A4與CYP2E1代謝，但其本身不是二者的誘導劑或抑制劑，且可能不影響其他經(jīng)CYP450酶系代謝的藥物。

對于治療指數(shù)窄的藥物，右佐匹克?。? mg）服用5 d不影響單劑量華法林（25 mg）的抗凝作用，且未見二者藥代動力學與藥效學的相互作用，提示合用時不需調(diào)整華法林劑量[27]。此外，單劑量右佐匹克?。? mg）不影響地高辛的穩(wěn)態(tài)藥動學表現(xiàn)，提示不需調(diào)整地高辛劑量[28]。

由于右佐匹克隆血漿蛋白結(jié)合率低，因此與高血漿蛋白結(jié)合率的藥物同時使用可能不會影響二者的游離型藥物濃度。

5 小結(jié)

作為治療失眠的一線用藥，右佐匹克隆具有優(yōu)于BZDs的藥理學作用，表現(xiàn)出更小的副作用。其優(yōu)越性不僅體現(xiàn)在作用機制上，還依賴于口服吸收快、生物利用度較高和半衰期適中等藥動學特征。