林素真，嚴(yán)宏，袁穎緋，陳桂芬，吳弢，吳淵，林久茂，3，4*

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122；3.中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)福建省高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350122；4.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350122）

乳腺癌是目前全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織癌癥專(zhuān)家統(tǒng)計(jì)，2020年確診癌癥的患者數(shù)達(dá)1 930萬(wàn)人，其中女性乳腺癌約230萬(wàn)新發(fā)病例，在新增癌癥病例中占11.7%，超過(guò)肺癌和結(jié)直腸癌［1］，已經(jīng)嚴(yán)重威脅女性健康。乳腺癌的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等?；熥鳛槿橄侔┬g(shù)后輔助治療的主要治療手段之一，能提高患者的生存率。目前常用輔助化療藥物包括環(huán)磷酰胺、阿霉素、紫杉類(lèi)等，這些藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織細(xì)胞也有明顯的損害作用，可出現(xiàn)消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致化療延遲或終止，最終影響化療效果。近年來(lái)研究證實(shí)，中醫(yī)藥尤其是中藥復(fù)方在減輕化療不良反應(yīng)方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。化療藥物被中醫(yī)稱(chēng)為“外邪”，化療藥物入侵人體，損傷脾胃，正氣受損，濕熱毒邪阻滯中焦，脾胃升降失司，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。濕熱邪毒蘊(yùn)脾、正虛脾弱為化療期間基本病機(jī)，清解扶正方由清熱解毒和扶正補(bǔ)虛2類(lèi)藥物組成，符合乳腺癌化療的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)。本研究應(yīng)用清解扶正方加味聯(lián)合EC→T（H或HP）［表柔比星＋環(huán)磷酰胺→多西他賽（曲妥珠單抗或曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗）］化療方案治療乳腺癌根治術(shù)后患者，觀察其對(duì)免疫功能和肝功能的影響及對(duì)消化道的反應(yīng)，為中藥復(fù)方治療乳腺癌化療不良反應(yīng)提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌診治指南［2］，依據(jù)手術(shù)獲得病理學(xué)診斷。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［3］中濕熱蘊(yùn)脾證、脾氣虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，擬定濕熱脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：脘腹脹滿(mǎn)，食少納呆，惡心嘔吐，腹瀉（便溏）；次證：體倦乏力，口渴少飲，神疲懶言，舌淡黯苔黃厚膩，脈弦細(xì)；兼具至少2項(xiàng)主證，或1項(xiàng)主證伴2項(xiàng)次證，即符合辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)者；② 年齡22～65歲，女性患者；③ TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期的乳腺浸潤(rùn)性癌；④ 既往未接受過(guò)化療；⑤ 卡氏評(píng)分［4］（Karnofsky performance status，KPS）≥70分；⑥ 乳腺癌根治術(shù)后，擬行EC→T（H或HP）化療方案；⑦ 妊娠試驗(yàn)陰性，且有生育能力的女性在試驗(yàn)中愿意采取避孕措施；⑧ 患者簽署知情同意書(shū)，并能接受化療期間服用中藥復(fù)方。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 正在或即將使用影響試驗(yàn)觀察的其他藥物；② 合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等功能不全，以及免疫和血液系統(tǒng)疾病者；③ 對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；④ 哺乳期患者；⑤ 癡呆、智力異?；蛉魏畏恋K對(duì)知情同意書(shū)理解的精神疾??；⑥ 患者依從性差，預(yù)計(jì)不能按要求完成治療者。

1.1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ① 研究失訪者；② 治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者；③ 治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物（中藥復(fù)方）過(guò)敏反應(yīng)者；④ 依從性差，自行停止治療者；⑤ 病情加重需停止或更改當(dāng)前治療方案者；⑥ 資料不全影響療效或安全性判定者。

1.2 一般資料 選取2021年2月—2021年10月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院就診的濕熱脾虛型乳腺癌根治術(shù)后患者60例。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)的方法，由專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)人采用隨機(jī)數(shù)字表編制隨機(jī)分配卡片，隨機(jī)分配卡片用不透光信封，實(shí)施過(guò)程中按照納入時(shí)間依次拆開(kāi)隨機(jī)信封，按照隨機(jī)卡片的分組情況納入相應(yīng)組治療，不得作任何更改，確定隨機(jī)數(shù)字分組的負(fù)責(zé)人不參與納入受試者。將60例患者按照1∶1原則分為觀察組和對(duì)照組各30例。2組年齡、病理類(lèi)型、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和HER-2表達(dá)情況等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 采用“EC→T（H或HP）”化療方案治療，注射用鹽酸表柔比星［法瑪新，輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司］100 mg/m2＋注射用環(huán)磷酰胺（安道生，Baxter Oncology Germany）600 mg/m2，靜脈推注，21 d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。4個(gè)周期后每隔3周續(xù)貫使用多西他賽注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）100 mg/m2靜脈滴注，當(dāng)HER-2擴(kuò)增時(shí)，同時(shí)加注射用曲妥珠單抗（赫賽汀，上海羅氏制藥有限公司）6 mg/kg（首劑8 mg/kg）或聯(lián)合帕妥珠單抗注射液（Perjeta，上海羅氏制藥公司）420 mg（首劑840 mg），21 d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期?；煹?～3天使用甲磺酸多拉司瓊注射液（四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司）0.1 g靜脈推注，每日2次；枸櫞酸莫沙必利片（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd）5 mg，每日3次；每周期化療第5天后每3～5天復(fù)查血常規(guī)、肝功能，若出現(xiàn)白細(xì)胞下降予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）150 μg皮下注射，每日1次，直至白細(xì)胞升至正常。若出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，予口服多烯磷脂酰膽堿［賽諾菲（北京）制藥有限公司］，每次2粒（456 mg），每日3次；復(fù)方甘草酸苷片（北京凱因科技股份有限公司），每次75 mg，每日3次。

2.1.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上輔以清解扶正方加味治療。藥物組成：白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，炙黃芪15 g，炒麥芽15 g，炙甘草6 g。食欲不振、納呆者，加蒼術(shù)9 g，茯苓12 g，神曲15 g；惡心、嘔吐明顯者，加旋覆花（包煎）6 g，代赭石9 g，竹茹6 g；脘腹脹悶者，加陳皮6 g，清半夏9 g，厚樸9 g；腹瀉明顯者，加炒白術(shù)9 g，木香（后下）4 g，芡實(shí)6 g，山藥15 g；便秘者，加瓜蔞15 g，火麻仁15 g。于每個(gè)周期化療第1～14天服用，每日1劑，濃煎200 mL，分2次早晚餐后半小時(shí)服用，每次100 mL。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 中醫(yī)證候評(píng)分 根據(jù)濕熱脾虛證患者臨床常見(jiàn)的中醫(yī)癥狀及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，記錄2組治療前后的消化道癥狀的中醫(yī)證候積分。按癥狀有無(wú)、輕、中、重分4級(jí)，脘腹脹滿(mǎn)、食少納呆、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀按無(wú)、輕、中、重的程度分別計(jì)0、2、4、6分；體倦乏力、口渴少飲、神疲懶言按無(wú)、輕、中、重的程度分別計(jì)0、1、2、3分。

2.2.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［3］，根據(jù)中醫(yī)證候積分前后對(duì)比進(jìn)行判定。① 痊愈：化療不良反應(yīng)臨床癥狀消失或基本消失，積分減少≥95%；② 顯效：化療不良反應(yīng)臨床癥狀明顯改善，積分減少≥70%，且＜95%；③ 有效：化療不良反應(yīng)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%，且＜70%；④ 無(wú)效：化療不良反應(yīng)臨床癥狀無(wú)改善或持續(xù)加重，積分減少≤30%。

2.2.3 外周血T淋巴細(xì)胞水平 檢測(cè)2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)。

2.2.4 白細(xì)胞計(jì)數(shù)情況 檢測(cè)2組治療前及治療第1、4、5、8周 期第5天、第10天 的 白細(xì)胞計(jì) 數(shù)（WBC）。

2.2.5 肝功能損害分級(jí) 檢測(cè)2組治療前后ALT，參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［5］，評(píng)估肝功能損害程度。① 0級(jí)：正常；② Ⅰ級(jí)：ALT為（3.0～5.0）×N；③ Ⅲ級(jí)：ALT為（5.0～20.0）×N；④ Ⅳ級(jí)：ALT＞20.0×N（N為正常值上限）。

2.2.6 惡心嘔吐、腹瀉分級(jí) 參考NCI常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［5］，評(píng)估2組治療前后消化道反應(yīng)程度。① 惡心分級(jí)。0級(jí)：無(wú)；Ⅰ級(jí)：能吃，食欲正常；Ⅱ級(jí)：食欲明顯下降但能進(jìn)食；Ⅲ級(jí)：不能明顯進(jìn)食。② 嘔吐分級(jí)。0級(jí)：無(wú)；Ⅰ級(jí)：1次/24 h；Ⅱ級(jí)：2～5次/24 h；Ⅲ級(jí)：6～10次/24 h；Ⅳ級(jí)：＞10次/24 h需胃腸支持治療。③ 腹瀉分級(jí)。0級(jí)：無(wú)；Ⅰ級(jí)：大便次數(shù)增加2～3次/d；Ⅱ級(jí)：大便次數(shù)增加4～6次/d，或夜間大便，或中度腹痛；Ⅲ級(jí)：大便每天增加7～9次/d，或大便失禁，或嚴(yán)重腹痛；Ⅳ級(jí)：大便每天增加＞10次/d，或明顯血性腹瀉，或需胃腸支持治療。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前及各化療周期間WBC比較 2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)隨化療周期的進(jìn)行均呈逐步下降趨勢(shì)，但同一時(shí)間點(diǎn)2組WBC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組治療前及各化療周期間WBC比較（±s） ×109/L

表2 2組治療前及各化療周期間WBC比較（±s） ×109/L

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)30 30治療前5.80±0.98 6.07±1.30第1周期第5天4.95±0.79 4.72±0.85第10天3.30±0.70 3.08±0.68第4周期第5天4.06±0.58 4.22±0.64第10天2.87±0.63 2.90±0.59第5周期第5天3.69±0.85 3.96±0.71第10天2.68±0.76 2.73±0.88第8周期第5天3.40±0.72 3.59±093第10天2.02±0.77 2.30±0.88

3.2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 與對(duì)照組比較，觀察組治療后CD8+明顯降低（P＜0.05），CD4+/CD8+明顯升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，1） P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3+/%70.28±5.25 76.60±6.26 70.98±9.73 76.43±8.09 CD4+/%36.59±5.74 31.41±6.64 38.86±5.44 33.15±7.82 CD8+/%25.65±5.26 32.96±6.83 24.41±4.71 28.26±8.671）CD4+/CD8+1.50±0.49 1.00±0.27 1.60±0.34 1.27±0.511）

3.3 2組治療前后肝功能損害分級(jí)比較 2組治療后肝功能損害以Ⅰ、Ⅱ級(jí)損害為主，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明中藥治療化療期間未增加肝功能損害的嚴(yán)重程度，安全性良好，見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后肝功能損害分級(jí)情況比較

3.4 2組治療前后惡心嘔吐、腹瀉分級(jí)情況比較 2組治療后惡心嘔吐分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-2.261，P＝0.024）；2組治療后腹瀉分級(jí)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-3.815，P＜0.001）。見(jiàn)表5、表6。

表6 2組治療前后腹瀉分級(jí)情況比較

3.5 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 與治療前比較，觀察組治療后中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組治療后中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表7。

表7 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）/［M（P25，P75）］

表7 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）/［M（P25，P75）］

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)30 30治療前15.00±1.31 15.37±1.85治療后10.0（9.0，12.0）7.0（6.0，9.0）1）2）

3.6 2組中醫(yī)證候療效比較 觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表8。

表8 2組中醫(yī)證候療效比較

4 討 論

化療是乳腺癌重要的治療手段，化療的作用機(jī)制是通過(guò)藥物抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，或者加速腫瘤細(xì)胞的分化，或者直接殺死腫瘤細(xì)胞，經(jīng)過(guò)全身治療，遏制惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，從而使患者的總生存率和無(wú)病生存率有所改善［6］。而環(huán)磷酰胺和阿霉素續(xù)貫紫杉類(lèi)化療方案是乳腺癌術(shù)后最常用的輔助化療方案。EC→T（H或HP）方案出現(xiàn)的不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)、骨髓抑制、免疫力下降最為嚴(yán)重。化療引起的骨髓抑制，在臨床上以外周血細(xì)胞數(shù)量減少相關(guān)的血液毒性最為常見(jiàn)，其中以生存周期最短的白細(xì)胞下降程度最為明顯。G-CSF見(jiàn)效快，用藥后能在短時(shí)間內(nèi)升高WBC及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，通常以150 μg維持使用，能使骨髓抑制患者血細(xì)胞數(shù)量逐步恢復(fù)至正常水平。惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降等消化道癥狀使乳腺癌患者對(duì)化療充滿(mǎn)恐懼。5-羥色胺受體阻滯劑可有效控制大部分急性嘔吐，但對(duì)遲發(fā)性嘔吐療效欠佳［7］。消化道癥狀的發(fā)生是由于化療藥物損傷腸黏膜屏障所致［8］。骨髓抑制、腸黏膜屏障的損傷與化療患者免疫力下降均有關(guān)系。乳腺癌化療亦可導(dǎo)致不同程度的肝損傷，以輕度、中度損傷多見(jiàn)，保肝藥并不能降低其發(fā)生率，西醫(yī)治療化療相關(guān)不良反應(yīng)存在局限性，越來(lái)越多研究證實(shí)中醫(yī)藥治療化療不良反應(yīng)發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，也得到了廣泛的應(yīng)用。

乳腺癌中醫(yī)學(xué)稱(chēng)為“乳巖”，其主要病機(jī)為正氣虧虛，癌毒內(nèi)生，乳腺癌發(fā)生發(fā)展中正邪交爭(zhēng)和虛實(shí)的消長(zhǎng)變化始終存在，故當(dāng)以攻毒散結(jié)、扶正固本為治療大法［9］。而乳腺癌化療期間基本病機(jī)以濕熱毒邪內(nèi)蘊(yùn)、正虛脾弱多見(jiàn)，研究顯示中藥聯(lián)合化療治療乳腺癌，常用的藥物類(lèi)別主要是清熱藥、補(bǔ)虛藥等［10］。清解扶正方由清熱解毒和扶正補(bǔ)虛2類(lèi)藥物組成，方中白花蛇舌草為君，具有清熱解毒、消癰散結(jié)、利尿除濕之效；半枝蓮為臣，具有清熱解毒、活血祛瘀、消腫止痛的作用，二者合用，更增清熱解毒之功；黃芪為佐，具有補(bǔ)氣健脾、益衛(wèi)固表、利尿消腫、生津的功效，調(diào)和君臣的寒涼之性；麥芽行氣消脹、健脾開(kāi)胃，為使促進(jìn)脾胃運(yùn)化，兼顧后天之本，且其生發(fā)之性可緩白花蛇舌草、半枝蓮寒涼遏阻脾胃之氣。全方共奏清熱解毒、扶正固本之效。既往研究顯示，該復(fù)方中多味藥物能夠調(diào)控T淋巴細(xì)胞亞群水平，下調(diào)炎癥因子信號(hào)通路，刺激T細(xì)胞的分化，降低因化療藥引起的免疫器官的損傷，從而增強(qiáng)免疫力的作用［11-14］。扶正減毒類(lèi)中藥輔助治療乳腺癌術(shù)后化療患者可改善T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善細(xì)胞免疫功能［15］。ZHANG等［16］研究顯示，清解扶正顆?？蓽p輕5-氟尿嘧啶所致的腸黏膜損傷，并提示清解扶正顆粒可能是一種對(duì)抗化療誘導(dǎo)的腸黏膜潛在藥物。

本研究通過(guò)前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)清解扶正方加味并未明顯影響乳腺癌化療期間的WBC和肝功能水平，表明清解扶正方加味未能改善化療期間骨髓抑制情況，也說(shuō)明了其用藥的安全性。觀察組中醫(yī)證候評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，提示清解扶正方加味中藥復(fù)方在化療后消化道癥狀改善上有明顯優(yōu)勢(shì)。其中對(duì)于難控制的嘔吐療效欠佳，臨床觀察到對(duì)于出現(xiàn)難控制的嘔吐時(shí)，患者進(jìn)食、飲水困難，且因嚴(yán)重的嘔吐未能讓中藥發(fā)揮療效，故往往收效欠佳。對(duì)于此類(lèi)患者在將來(lái)臨床實(shí)踐中或可通過(guò)化療前提前口服中藥以期收到更好療效。本研究中通過(guò)檢測(cè)外周T淋巴細(xì)胞水平發(fā)現(xiàn)，觀察組CD8+較對(duì)照組明顯降低，CD4+/CD8+明顯升高，提示該復(fù)方可能一定程度上改善化療期間患者的免疫力，但因乳腺癌患者免疫狀態(tài)受多重因素影響，尤其在化療過(guò)程中，比如骨髓抑制情況下升白藥物的使用可能影響免疫功能，且因?yàn)闃颖玖枯^小，有待將來(lái)更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。總之，中藥復(fù)方對(duì)改善化療引起的消化道不良反應(yīng)發(fā)揮著獨(dú)特的作用，可提高患者對(duì)化療的接受度，改善患者的生活質(zhì)量，體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合在乳腺癌治療中的重要作用，為清解扶正方中藥復(fù)方在臨床推廣應(yīng)用提供臨床研究依據(jù)。