江笑丹

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163）

納米農(nóng)藥可以顯著改善農(nóng)藥有效成分的生物活性、利用率和持效期，降低農(nóng)藥施用量和施用頻率，減少農(nóng)藥流失和殘留，對緩解我國當前的農(nóng)藥殘留與環(huán)境污染問題，保障國家糧食、食品與生態(tài)安全，促進農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義[1]。

文章主要針對農(nóng)藥納米劑型關(guān)于緩釋載體系統(tǒng)中載體的種類專利進行梳理，經(jīng)過檢索及篩選發(fā)現(xiàn)，其活性成分以銀和一些敏感性農(nóng)藥為主。納米載體主要由無機載體和有機載體組成，無機載體主要為多孔物質(zhì)，有機載體包括天然化合物和合成高分子化合物。天然化合物包括殼聚糖、環(huán)糊精、海藻酸，合成高分子化合物包括兩親聚合物、聚乳酸，其中聚乳酸為生物可降解載體。兩親聚合物聚合形成納米囊或納米球。隨著人們對環(huán)境污染治理的重視程度不斷提高，農(nóng)藥劑型水基化和助劑無害化成為趨勢。因此，發(fā)展環(huán)境友好型生物可降解型載體至關(guān)重要。

1 常見的納米農(nóng)藥

目前，常見的納米農(nóng)藥主要有以下4 種。

第一，以納米材料為主體的納米農(nóng)藥，例如納米銀抗菌劑。

第二，原藥納米化，利用納米加工技術(shù)使農(nóng)藥原藥納米化并制劑，例如納米分散體、納米乳。將農(nóng)藥原藥納米化后，農(nóng)藥制劑的比表面積增大，可以改善農(nóng)藥在水中的分散性和穩(wěn)定性，促進靶標的吸收，顯著減少有機溶劑和助劑用量。

第三，載體納米化，將農(nóng)藥包裹于納米膠囊中，或者將農(nóng)藥吸附于納米顆粒載體上，利用納米載體負載農(nóng)藥，提高環(huán)境敏感型農(nóng)藥的穩(wěn)定性，改善藥物在作物表面的黏附性和滲透性，減少流失。

第四，一些金屬或無機材料制成納米級微粒后具有殺菌和光催化功效，與農(nóng)藥復(fù)配使用，在防治病蟲害后，能促進農(nóng)藥分解，降低農(nóng)藥殘留。

2 納米農(nóng)藥的載體種類

納米農(nóng)藥的載體主要有無機載體和有機載體。無機載體主要有多孔二氧化鈦、多孔/微介孔二氧化硅、高嶺土、稀土、沸石、羥基磷灰石、碳納米管等；有機載體主要有天然植物材料（竹炭、藻類、蜂膠等）、天然聚合物材料（殼聚糖、淀粉、蛋白質(zhì)等），主要以納米脂質(zhì)體、納米囊、納米球、聚合物膠束的形式負載農(nóng)藥活性成分。隨著對納米農(nóng)藥的深入研究發(fā)現(xiàn)，有機載體和無機載體復(fù)合形成的納米核殼結(jié)構(gòu)具有更加優(yōu)異的載藥性能。

中文數(shù)據(jù)庫選擇CNABS 數(shù)據(jù)庫，外文數(shù)據(jù)庫選擇DWPI 和SIPOABS 數(shù)據(jù)庫，DWPI 摘要信息重新改過，用詞規(guī)范，文摘中的技術(shù)內(nèi)容信息豐富，采用中英文關(guān)鍵詞“納米”“nano or nanometer or micromillimeter or millimicron ”“農(nóng)藥”“pesticide”“載體”等結(jié)合分類號“A01N”進行檢索。

統(tǒng)計檢索的與納米農(nóng)藥載體有關(guān)的500 篇專利，如圖1 所示。其中，關(guān)于無機載體的專利申請量占44%，有機載體的專利申請量占53%，有機和無機載體復(fù)合的專利申請量占3%。

圖1 納米農(nóng)藥載體專利申請量

2.1 無機載體

無機載體包括多孔二氧化鈦、多孔/微介孔二氧化硅、石墨烯、高嶺土、稀土、沸石、羥基磷灰石、碳納米管等。部分無機載體納米化后具有殺菌功能，例如納米銀顆粒、氧化鋅納米材料、納米二氧化硅和納米二氧化鈦等，專利申請最多的是納米銀顆粒。專利CN1344494A公開了納米載銀抗菌粉的制備方法，本發(fā)明方法采用純度為90%以上的納米硅基氧化物和商品級硝酸銀為原料，在穩(wěn)定劑（鋁鹽）的調(diào)制下混合而成，之后經(jīng)低溫脫水和高溫干燥得到納米載銀抗菌粉。大部分無機材料納米化能夠作為農(nóng)藥的載體，具有緩釋作用，包括空心多孔二氧化硅納米顆粒、中空介孔納米二氧化硅、微球雙孔二氧化硅微粒介孔、納米氧化鋁固相吸附劑、納米碳粉二氧化鈦、納米球、二氧化鈦納米線或改性納米二氧化鈦納等。專利CN1406482A 公開了擬除菊酯類藥劑吸附在納米硅基氧化物上的混合物上，具有緩釋作用，延長了藥效期。專利CN1695446A 公開了采用空心多孔二氧化硅納米顆粒負載農(nóng)藥活性成分，具有控釋作用。專利CN101142913A 公開了具有多孔結(jié)構(gòu)的納米二氧化硅載體材料通過物理吸附作用，有效承載農(nóng)藥有效成分阿維菌素后形成的阿維菌素納米載藥顆粒，使用時兌水自發(fā)分散形成懸浮液，對阿維菌素具有明顯緩控釋作用，可有效減緩阿維菌素在水溶液中的水解和光解。

二氧化硅是主要的納米無機載體。近年來，石墨烯成為重要的無機載體，石墨烯除了能夠作為載體之外，還具有較好的抗菌性能。CN109497048A 石墨烯能夠與農(nóng)藥活性成分制成樹木注干液劑，適用于樹干注藥，防治林木病害蟲，具有成本低、防效好、適用范圍廣等特點。CN109430258A 中重點研究了石墨烯納米材料防治柑橘木虱的效果。南京師范大學(xué)專利CN11587890A、CN111642515A、CN111727964A 等公開石墨烯或氧化石墨烯能夠作為農(nóng)藥阿維菌素、甲氨基阿維菌素、氯氟氰菊酯的納米緩釋載體。與傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑制備方法相比，本發(fā)明所述農(nóng)藥制劑具有工藝簡單、操作方便、綠色環(huán)保、可控緩釋等特點，為農(nóng)藥的減施增效及農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展提供了新的思路。河北科技師范學(xué)院發(fā)現(xiàn)氧化石墨烯和吡唑醚菌酯復(fù)配具有增效作用，將農(nóng)藥原藥與助劑進行復(fù)合，制備出納米農(nóng)藥新制劑，可顯著改善農(nóng)藥有效成分的生物活性、利用率和持效期，降低農(nóng)藥施用量和施用次數(shù)，減少農(nóng)藥流失和加速殘留物降解，為實現(xiàn)化學(xué)農(nóng)藥提質(zhì)增效、節(jié)量減排以及降低殘留污染提供了新的途徑。

部分無機載體能夠在陽光的作用下光催化降解農(nóng)藥及其添加劑為可生物的小分子和無毒的無機物，還可以通過對光催化劑表面進行有機物修飾，增加農(nóng)藥分子與催化劑的親和型，延緩農(nóng)藥時間，是理想的綠色載體。早在2003 年專利CN1389109A 中，上海復(fù)旦迪恩生物技術(shù)有限公司就提出了一種納米農(nóng)藥，其中添加具有親水性或親脂性的光降解材料，是一種經(jīng)表面活性劑表面包覆處理的納米金屬氧化物，與納米農(nóng)藥混和均勻，得到可降解的納米農(nóng)藥。在此之后，專利CN1544110A 公開了一種在環(huán)境中能自身催化降解農(nóng)藥的制備方法。將銳鈦礦型二氧化鈦納米粉體與農(nóng)藥、表面活性劑混合溶解于溶劑中攪拌均勻，配成母液，均勻地吸附在惰性載體上，真空干燥脫除溶劑，即得可自身催化降解的農(nóng)藥功能化制劑，該類制劑在太陽光的照射下降解成無機物，不會造成環(huán)境污染和農(nóng)藥殘留。專利CN105052935A 公開了通過用硬脂酸對Ag/TiO2表面進行改性，其表面由親水性變?yōu)橛H油性。將溴蟲腈農(nóng)藥、改性Ag/TiO2和相應(yīng)的添加劑混合制成顆粒分布較均勻、平均粒徑約為100 nm 的納米農(nóng)藥制劑，其光催化降解性能較好，更加環(huán)保。

2.2 有機載體

有機載體材料包括天然化合物和合成高分子化合物。天然化合物包括竹炭、藻類、蜂膠、殼聚糖、環(huán)糊精、海藻酸、明膠等，合成高分子化合物包括兩親聚合物、聚乳酸、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸等。其能形成載藥體系納米脂質(zhì)體、納米球、納米囊、聚合物膠束等。一般會引入聚乙二醇、聚甲基丙烯酸等鏈段增加材料的水溶性和生物相容性。制備方法包括乳化-溶劑蒸發(fā)法、凝聚法、溶劑-非溶劑法以及乳化聚合法等。專利CN105030676A、CN105287380A 公開了高穩(wěn)定的丁香精油、肉桂精油納米脂質(zhì)體抗菌劑，包封率最高可達90.4%，且產(chǎn)品形態(tài)完整，粒徑均一，具有良好的穩(wěn)定性與抗菌性。

專利CN101461358A 公開了油溶性農(nóng)藥納米膠囊及其制備方法。高分子化合物選自木質(zhì)素磺酸鈉、殼聚糖、阿拉伯樹膠或明膠，選擇其中一種或兩種進行凝聚反應(yīng)，形成納米膠囊的囊皮，囊心為農(nóng)藥原料藥，制成的農(nóng)藥納米控釋制劑易于保存、穩(wěn)定性高、載藥量大并高度分散。專利CN1760227A 公開了具有疏水核心、親水表面的納米粒。專利CN1491541A、CN1491558A 公開了水懸納米膠囊劑，囊皮為苯乙烯、異氰酸酯、丙烯酸系及甲基丙烯酸系單體共聚物，囊芯為有效成分農(nóng)藥。相對于傳統(tǒng)劑型，該產(chǎn)品的顯著特點是溶劑水基化、有效成分納米級高分散化、產(chǎn)品高穩(wěn)定化和延長產(chǎn)品藥效的膠囊化，具備超高效、長效、低毒化、安全、經(jīng)濟、環(huán)境友好等特點。

隨著人們環(huán)保意識的增強，載體可降解化成為趨勢，多采用可降解的材料聚乳酸、聚碳酸酯等制備載體。專利EP1848411A2 公開了新穎、基于修飾的多聚氨基酸，能夠被用于有效成分（PA）的載體化可生物降解的材料。專利KR2008000041017A 公開了采用可降解的聚合物制備均勻尺寸、含難溶藥物的聚合物納米顆粒。專利CN102823585A 公開了以海藻酸鈣納米微球為載體，以負載于載體上的水溶性農(nóng)藥為活性成分。該水溶性農(nóng)藥緩控釋制劑可有效控制農(nóng)藥釋放速度，延長作用時間，減少施藥次數(shù)，節(jié)約成本，降低環(huán)境污染，避免農(nóng)藥的活性成分在使用過程中降解，提高有效利用率。專利CN11191984A 公開了一種尺寸可調(diào)節(jié)的納米農(nóng)藥，采用生物安全性較好的雙親性生物分子，如殼聚糖、纖維素、木質(zhì)素、環(huán)糊精、海藻酸鈉、淀粉等，對農(nóng)藥納米顆粒進行表面包裹。用不同的分子模型、控制不同有機物的濃度、良溶劑和不良溶劑的溫度增加農(nóng)藥分子的水溶性和局部濃度，控制納米農(nóng)藥的大小和形貌，從而得到尺寸可調(diào)控的納米農(nóng)藥。

2017 年以來，研究人員更加注重將天然材料作為納米載體，如竹炭、蛋白質(zhì)等，其性質(zhì)穩(wěn)定、環(huán)保高效。專利CN11021490A、CN113080203A 公開了將竹炭或磁性竹炭作為抗菌劑納米銀的載體，減少納米銀流失，確保具有持久的抗菌活性，同時結(jié)合納米銀粒子和竹炭雙重的殺菌功效，大大增強對金黃色葡萄鏈球菌等細菌的抑菌效果。磁性竹炭/納米銀等復(fù)配后，具有廣譜殺菌的特性，對大腸桿菌的抑菌效果較好，可在暗處、可見光及紫外光等場合殺菌，并具有顯著的協(xié)調(diào)效果。專利CN109676149A 公開了一種綠色合成核殼結(jié)構(gòu)的小麥醇溶蛋白/納米銀顆粒，具有良好的分散性和穩(wěn)定性。專利CN109181320A 公開了一種大豆分離蛋白-納米銀復(fù)合物。專利CN113498787A 公開了基于玉米醇溶蛋白的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽納米制劑，對環(huán)境影響較小，藥效和利用率較高。

對玉米醇溶蛋白進行改性，能夠提高效果，專利CN110292041A 對玉米醇溶蛋白進行親水改性，實現(xiàn)農(nóng)藥的納米化，對納米農(nóng)藥進一步修飾，顯著提高了納米農(nóng)藥的包封性能、黏附性能、抗紫外性能、緩釋性能，提高了農(nóng)藥活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、分散性、潤濕性以及對目標有害生物的靶向性，提高了農(nóng)藥的利用率。由此可見，材料易得、價格低廉、環(huán)保的載體具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.3 有機載體和無機載體復(fù)合

研究納米農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)，有機載體和無機載體復(fù)合形成的納米核殼結(jié)構(gòu)具有更加優(yōu)異的載藥和緩釋性能。專利CN101773120A 公開了利用植物蛋白質(zhì)與凹凸棒石黏土造成凹凸棒石黏土剝離和插層復(fù)合結(jié)構(gòu)，然后與農(nóng)藥苯磺隆混合后干燥，得到一種黏土納米復(fù)合農(nóng)藥苯磺隆緩釋材料，具有較好的控釋作用。專利CN101773112A 公開了采用羥基磷灰石納米粒加載含敵草隆，制成海藻酸/載藥的羥基磷灰石納米粒的離子交聯(lián)凝膠粒，經(jīng)蒸餾水潤洗、真空干燥后，得到一種微粒狀農(nóng)藥敵草隆緩控釋納米復(fù)合材料，該體系能控制農(nóng)藥緩釋，有效提高藥效。專利CN102658111A公開了氧化鋅/ 硅藻土納米復(fù)合材料的方法。專利CN102599164A 公開了一種納米層狀載銀-氨基酸絡(luò)合物抗菌劑的制備方法，具有較好的抗變色性能，提高了抗菌劑的緩釋性能和耐鹽性。專利CN103704232A公開了納米農(nóng)藥羧甲基-β-環(huán)糊精-Fe3O4磁性納米-敵草隆的制備方法，羧甲基-β-環(huán)糊精-Fe3O4磁性納米粒子對敵草隆的吸附符合Langmuir 等溫吸附曲線。這種新型農(nóng)藥水溶性與生物相容性較好，有緩釋放功能，提高了農(nóng)藥的利用率，延長了農(nóng)藥的持效期，減少了施藥的數(shù)量和頻率，能夠回收再利用，降低農(nóng)藥對環(huán)境的危害。

MOFs 是由金屬離子/團簇和有機配體橋連而成的多孔材料，繼承了無機和有機單元的功能，具有多孔無機材料作為載體的優(yōu)點。農(nóng)藥遞送應(yīng)用中，MOFs 可提供多種不同強度的活性位點傳遞農(nóng)藥分子，孔結(jié)構(gòu)可有效吸附農(nóng)藥[2]，對農(nóng)藥具有很好的控釋作用，且金屬離子能作為營養(yǎng)元素，利于植物生長。2015 年，相關(guān)人員開始研究MOFs 作為農(nóng)藥載體的應(yīng)用，專利申請主要集中在2018 年以后。專利CN111034720A、CN111109293A 分別公開了MOFs-Ln 負載氧化鋅，ZIF-8 金屬有機框架負載銀，能夠?qū)崿F(xiàn)高效抗菌作用。專利CN111011371A 公開了配位聚合物包封的金屬有機框架納米農(nóng)藥，納米農(nóng)藥控釋制劑阻止了農(nóng)藥分子在溶劑中提前釋放，增強了農(nóng)藥的持久藥效，達到防治病蟲害及農(nóng)業(yè)增產(chǎn)提質(zhì)的目的。提供的納米農(nóng)藥控釋制劑的藥物負載率高、生物相容性好，所用材料環(huán)境友好、成本廉價、制備過程簡單，可以實現(xiàn)多重生物界面和環(huán)境響應(yīng)的農(nóng)藥控制釋放性能，納米載體容易降解，不易在植物體內(nèi)聚集。

3 結(jié)束語

納米農(nóng)藥具有諸多的優(yōu)點，國內(nèi)外對納米農(nóng)藥的研究取得一定的成果。相關(guān)人員應(yīng)加大科技投入力度，深入開展對納米技術(shù)應(yīng)用于農(nóng)藥的研究，緊密聯(lián)系市場需要，加速研究成果轉(zhuǎn)化，早日將其推上市場。國家應(yīng)盡快出臺有關(guān)納米農(nóng)藥的監(jiān)管和登記審批制度。此外，還應(yīng)重視納米材料研究，其小尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)等特殊性質(zhì)可能會存在潛在的環(huán)境安全問題。