覃珠敏，何衛(wèi)東，林姿

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院老年病科，福建福州 350004）

0 引言

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的臨床綜合征，其病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，長(zhǎng)期的高糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)多種慢性并發(fā)癥，包括大血管、微血管及神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病足等，大血管病變主要累及心、腦、腎、頸部及下肢等大血管。研究顯示，大血管病變是糖尿病患者致死的主要原因，約半數(shù)以上的糖尿病患者死于冠心病，余下的大多伴有腦血管疾病及外周血管病變[2]。因此積極治療糖尿病，防治糖尿病大血管病變尤為重要。

1 古代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病大血管病變的認(rèn)識(shí)

消渴之名首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，古代醫(yī)家認(rèn)為由稟賦不足、情志不調(diào)、飲食失節(jié)等病因所致的以口渴多飲、小便頻多、虛乏及消瘦為消渴主要病癥，其基本病機(jī)是陰津虧損，燥熱偏盛。腎藏精，屬先天之本，腎陰內(nèi)虧，水竭火烈，上灼心肺則致口渴多飲，中灼脾胃則消谷善饑，腎主開(kāi)闔，關(guān)口不利，水谷精微直趨于下則小便頻多，故陰虛內(nèi)熱是消渴重要發(fā)病機(jī)制。而《臨癥指南醫(yī)案》所云：“三消一證……陰虛燥熱，耗氣傷陰……，津虧則血虛，血虛而成瘀，愈瘀愈虛……”則指出瘀血與消渴密切相關(guān)。陰虛易生內(nèi)熱，熱灼津液，津液為火所灼竭，津血同源，則血液為之瘀滯，瘀血內(nèi)生。故由上可知，陰虛為消渴之本，燥熱為之標(biāo)，而瘀血是重要致病因素。

古代醫(yī)學(xué)中并無(wú)糖尿病并發(fā)血管病變專(zhuān)用名稱(chēng)，但對(duì)此有相關(guān)性論述，多將其歸屬于中醫(yī)“血痹”“脈痹”“筋疽”等病證范疇。《諸病源候論》首次提出“癰疽”為消渴并發(fā)癥，其所述“其病變多發(fā)癰疽”多因燥熱內(nèi)結(jié)，脈絡(luò)瘀阻而發(fā)之?！缎l(wèi)生寶鑒》云：“夫消渴者……或足膝發(fā)惡瘡，至死不救”，此足膝惡瘡相當(dāng)于現(xiàn)代所述之糖尿病足?！端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論篇》載:“凡治消癉、仆擊、偏枯……甘肥貴人則膏粱之疾也”。李杲曾在《蘭室秘藏》中記載消渴患者有“上下齒皆麻……食不能下，……四肢痿弱”等癥狀，消渴病日久，久病入絡(luò)，腦脈瘀滯，閉阻不通，發(fā)為中風(fēng)。腦為神明之府，主宰精神、感覺(jué)及一切生命活動(dòng)，腦竅受損，則感覺(jué)及肢體活動(dòng)受限。消渴病變?nèi)站每芍卵胁粫?，血脈瘀滯于內(nèi)，脈道不通，日久可并發(fā)脈損，由此可見(jiàn)古代醫(yī)家對(duì)消渴并發(fā)脈損已有了較為成熟的認(rèn)識(shí)。

2 近代中醫(yī)對(duì)糖尿病大血管病變機(jī)制的進(jìn)一步深入探索

唐容川提出瘀血是消渴的重要病因，這一觀(guān)點(diǎn)在其所著《血證論》：“瘀血發(fā)渴者……但去下焦之瘀，則水津上布而渴自止”有所表述，其認(rèn)為因血瘀于內(nèi)所致的消渴，可通過(guò)化瘀法使津液散布，濡養(yǎng)全身，則消渴之癥可消，并因此開(kāi)創(chuàng)近代活血化瘀治消渴病之先河[3]。國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文教授[4]認(rèn)為糖尿病足發(fā)病初期的病機(jī)為瘀毒阻滯脈絡(luò)，瘀與毒阻滯于脈內(nèi)，氣血有所不行，壅阻脈道，久之斑塊漸生，動(dòng)脈粥樣硬化形成，因蟲(chóng)類(lèi)藥性善走竄，長(zhǎng)于通行經(jīng)絡(luò)，故其在臨床治療上推崇用蟲(chóng)類(lèi)藥以增強(qiáng)活血通絡(luò)之功。衡先培教授[5]將消渴并發(fā)脈損病變歸屬于中醫(yī)“脈搏堅(jiān)”病范疇，認(rèn)為津液內(nèi)虧，氣血不暢是其重要發(fā)病機(jī)制，故治療該病應(yīng)在補(bǔ)陰的基礎(chǔ)上注重行血活血。仝小林院士[6]總結(jié)其臨床經(jīng)驗(yàn)，提出“糖絡(luò)病”理論，認(rèn)為絡(luò)脈瘀阻是糖尿病血管病變的根本病機(jī)，依據(jù)未病先防及絡(luò)病學(xué)理論，主張使用活血通絡(luò)中藥來(lái)保護(hù)血管。國(guó)醫(yī)大師謝春光[7]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，從伏邪理論出發(fā)，結(jié)合消渴并發(fā)脈損虛與瘀的病理變化，提出用養(yǎng)陰活血法防治糖尿病大血管病變的臨證思路。符宇等[8]提出了“脈積”的學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)氣血津液代謝失常在糖尿病大血管病變中的核心地位，認(rèn)為治療該疾病除養(yǎng)陰生津潤(rùn)燥外，更應(yīng)將活血貫穿始終。

綜上所述，古代醫(yī)家對(duì)消渴及其變證的病機(jī)認(rèn)識(shí)多從“陰虛燥熱”立論，隨著理論研究的不斷深入和臨床經(jīng)驗(yàn)的逐步總結(jié)，認(rèn)識(shí)到瘀血等病理產(chǎn)物對(duì)脈管的損傷作用，這一點(diǎn)也得到當(dāng)今多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。故臨床上治療陰虛血瘀型糖尿病大血管病變應(yīng)以滋陰活血法為主。

3 糖尿病大血管病變證候分布特點(diǎn)

冷玉琳[9]通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析糖尿病大血管病變相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病大血管病變的高頻證候要素一共有11個(gè)，依頻率降序排序?yàn)椋宏幪摗⒀?、氣虛、痰濕、?yáng)虛、實(shí)熱、內(nèi)風(fēng)、實(shí)寒、氣滯、熱毒、血虛，其中陰虛與血瘀處于高頻要素前兩位；程森華[10]運(yùn)用四診、八綱、臟腑、氣血理論對(duì)630例2型糖尿病亞臨床血管病變患者進(jìn)行辨證并歸納總結(jié)后發(fā)現(xiàn)氣虛陰虧血瘀證型患者共占86.52%；而唐香香[11]等通過(guò)對(duì)臨床179例糖尿病下肢血管病變患者的中醫(yī)證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，最終得出的結(jié)果為糖尿病下肢血管病變者的證候中陰虛、瘀血兩大證型占據(jù)主要位置；由此可見(jiàn)，陰虛證與血瘀證是糖尿病大血管病變證候分布的重要證型，這一認(rèn)識(shí)日益受到中醫(yī)學(xué)界和醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

4 滋陰活血類(lèi)中藥治療糖尿病大血管病變的相關(guān)研究

4.1 中藥復(fù)方

本文主要以目前臨床上使用較多的復(fù)方中藥如丹蛭降糖膠囊、復(fù)榮通脈膠囊、參芪復(fù)方、益糖康等以及相關(guān)滋陰活血中藥處方為重點(diǎn)闡述，上述中藥復(fù)方及相關(guān)中藥處方均有滋陰活血功效，可治療陰虛血瘀型糖尿病大血管病變。

丹蛭降糖膠囊主要中藥成分有水蛭、丹皮、太子參、生地黃等。全方具有益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之功。方朝暉[12]等通過(guò)糖尿病大鼠造模實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊能夠通過(guò)降低血脂及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管新生，有效治療糖尿病大血管病變。王歡[13]等通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病血管病變患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加服丹蛭降糖膠囊后其血糖、糖化水平較對(duì)照組明顯降低，血清中血管內(nèi)皮保護(hù)因子水平明顯升高。江婷等[14]通過(guò)對(duì)64名患有糖尿病大血管病變的患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用丹蛭降糖膠囊1年后，血管超聲復(fù)查提示患者頸部血管斑塊面積較治療前明顯減少。由此說(shuō)明丹蛭降糖膠囊對(duì)治療陰虛血瘀型糖尿病大血管病變具有一定的臨床療效。

復(fù)榮通脈膠囊主要組成為水蛭、全蝎、地龍、玄參、葛根等，具有祛瘀通絡(luò)，增液養(yǎng)陰之效。王猛[15]等通過(guò)對(duì)120例氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病足患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，加用復(fù)榮通脈膠囊組患者多倫多神經(jīng)病病變?cè)u(píng)分明顯降低，足底峰值壓力減輕，踝肱指數(shù)水平及神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯提高，臨床療效顯著；楊揚(yáng)[16]用復(fù)榮通脈膠囊連續(xù)治療糖尿病大鼠8周后發(fā)現(xiàn)其胸主動(dòng)脈中血清細(xì)胞間黏附分子-1及單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)明顯受抑制，表明復(fù)榮通脈膠囊可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)血管功能。復(fù)榮通脈膠囊可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，改善血液循環(huán)防治糖尿病大血管病變。

參芪復(fù)方由人參、黃芪、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等藥物組成，具有滋陰活血益氣之功。楊嬋[17]等通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可通過(guò)調(diào)控cGMP-PKG通路，促進(jìn)血流再灌注，保護(hù)血管組織以及通過(guò)影響脂肪酸的代謝而下調(diào)炎癥反應(yīng)等達(dá)到防治糖尿病大血管病變的目的。李玲玲[18]運(yùn)用參芪復(fù)方治療糖尿病伴頸動(dòng)脈粥樣硬化氣陰兩虛夾瘀證患者3月后發(fā)現(xiàn)其血液流變學(xué)較前明顯改善，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較治療前明顯下降。此外，其他研究亦發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可通過(guò)降糖、降脂、抗氧化及抑制炎癥反應(yīng)等多途徑治療糖尿病大血管病變，其在防治糖尿病各種血管并發(fā)癥方面應(yīng)用廣泛[19]。

中藥復(fù)方益糖康主要藥物有黃精、枸杞子、丹參、三七、大黃等，具有滋陰活血的功效，是目前臨床上治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的中藥新藥。張冰冰[20]等通過(guò)大鼠造模實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方益糖康可促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)，認(rèn)為其抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制與脂聯(lián)素能夠增加胰島素敏感性及抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉小溪[21]等研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方益糖康聯(lián)合西藥治療陰虛血瘀型2型糖尿病下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變療效明顯,其機(jī)制可能與復(fù)方益糖康上調(diào)血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21的水平，從而促進(jìn)葡萄糖在體內(nèi)的代謝，減輕胰島素抵抗并抑制游離脂肪酸的分解，改善糖脂代謝相關(guān)。目前臨床上關(guān)于中藥復(fù)方益糖康治療糖尿病大血管病變的機(jī)制研究多與改善糖脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)，其更多機(jī)制有待臨床進(jìn)一步探索。

參芪降糖顆粒由人參、黃芪、麥冬、生地黃、天花粉等組成，具有補(bǔ)益氣血、滋養(yǎng)陰液、內(nèi)補(bǔ)脾腎之功。趙能江[22]等在糖尿病臨床應(yīng)用等專(zhuān)家共識(shí)中明確提出參芪降糖顆粒治療氣陰兩虛型2型糖尿病療效明顯，且能夠多靶點(diǎn)治療糖尿病血管并發(fā)癥。何濤[23]等研究表明在常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上配合參芪降糖顆?？梢杂行Ы档突颊哐羌邦i動(dòng)脈血管內(nèi)膜厚度，改善血管條件，對(duì)使用胰島素治療后血糖控制仍欠缺的糖尿病大血管病變者療效明顯。馬雛鳳[24]等提出參芪降糖顆粒配合活血化瘀類(lèi)中藥能有效降低糖尿病患者血糖水平及改善微循環(huán)障礙。段俞伽[25]等研究表明運(yùn)用參芪降糖顆粒聯(lián)合西藥治療2型糖尿病視網(wǎng)膜病變氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證患者后其中醫(yī)證候、患者視力效果明顯改善。參芪降糖顆粒具有明顯的降糖效果，臨床應(yīng)用于陰虛血瘀型糖尿病大血管病變時(shí)應(yīng)配以活血祛瘀之品。

除上述臨床常用復(fù)方制劑外，何衛(wèi)東等[26]研究發(fā)現(xiàn)地紅方可以通過(guò)Keap1/Nrf2信號(hào)通路調(diào)控下游的靶基因如血紅素加氧酶-1等以降低氧化應(yīng)激、改善機(jī)體高糖高脂狀態(tài)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞治療陰虛血瘀型糖尿病。翟麗萍[27]運(yùn)用含生地、麥冬、當(dāng)歸、赤芍等的益氣活血通脈湯劑治療早期糖尿病肢體動(dòng)脈硬化閉塞癥，發(fā)現(xiàn)其能夠明顯改善患者的凝血功能，擴(kuò)張足部動(dòng)脈血管。劉越滇[28]等采用的滋陰活血方可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊加速減少治療糖尿病繼發(fā)大血管病變。

4.2 單藥研究

經(jīng)過(guò)搜索、分析、整理并歸4納近10年來(lái)防治陰虛型、血瘀型或陰虛血瘀型糖尿病大血管病變的臨床處方，以藥物為切入點(diǎn)分析藥物的種類(lèi)單味藥的藥性、藥味及使用頻率后發(fā)現(xiàn)，水蛭、大黃、當(dāng)歸、川芎、牛膝、丹參、紅花、赤芍等活血祛瘀中藥，以及生地、玄參、麥冬、葛根等補(bǔ)氣養(yǎng)陰中藥使用頻率明顯較高[29]。水蛭性咸味苦，入血可破血逐瘀，通經(jīng)活絡(luò)，現(xiàn)代藥理研究證明水蛭提取物能改善血循環(huán)，降低血脂以及抑制炎癥反應(yīng)等作用，在心腦血管疾病中應(yīng)用廣泛[30]。大黃有逐瘀之功，蔣榮通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃提取物能夠提高糖尿病小鼠血清一氧化氮的濃度，抑制血管炎癥反應(yīng)達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的目的[31]。紅花有破血、行血、散瘀之功，其主要成分紅花黃色素可擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，降低全血黏度，從而達(dá)到改善血液循環(huán)，防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用；李恒華等用丹參、葛根提取物治療糖尿病血管病變大鼠，發(fā)現(xiàn)其可抑制主動(dòng)脈勻漿氧化低密度脂蛋白，內(nèi)皮素的表達(dá)，并上調(diào)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶含量，提示丹參-葛根藥對(duì)能減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能[32]；赤芍提取物通過(guò)調(diào)控血管舒張因子一氧化氮來(lái)抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)血管平滑肌張力，舒張血管從而抗血栓形成，從而發(fā)揮抗血管病變作用[33]。川芎、牛膝均具有抗血小板聚集，降低血糖的作用。翟麗萍[34]運(yùn)用黨參、生地、麥冬、當(dāng)歸、赤芍等滋陰補(bǔ)氣行血藥物，治療早期糖尿病肢體動(dòng)脈硬化閉塞癥，能明顯改善糖脂代謝。陳剛[35]在糖尿病西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合黃芪、丹參、水蛭、地龍、乳香、沒(méi)藥等益氣養(yǎng)陰，化瘀活血藥先熏洗足部、浸泡，可有效改善患者下肢疼痛及麻木感等癥，有效延緩疾病進(jìn)展。綜上可知滋陰活血類(lèi)中藥從多方位、多靶點(diǎn)出發(fā)，在治療糖尿病大血管病變方面有著顯著療效。

綜上可知滋陰活血類(lèi)中藥可以從多方位、多靶點(diǎn)出發(fā)，在治療糖尿病大血管病變方面有著顯著療效。

5 小結(jié)

目前糖尿病大血管病變的機(jī)制尚未完全闡明，但炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及糖脂代謝等引起糖尿病大血管病變的機(jī)制已被眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)。隨著現(xiàn)代中醫(yī)理論研究的不斷深入及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，我們逐漸認(rèn)識(shí)到除陰虛燥熱這一病變機(jī)制外陰虛血瘀亦是糖病大血管病變的重要病機(jī)，治宜滋陰活血，通過(guò)臨床應(yīng)用、觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)具有滋陰活血功效的中藥復(fù)合制劑可明顯改善陰虛血瘀型消渴并發(fā)脈損患者的臨床癥狀，目前臨床常用活血類(lèi)中藥如黃芪、丹參、川芎、紅花等，滋陰類(lèi)中藥如生地、麥冬、葛根等可以從多靶點(diǎn)延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但其機(jī)制多種多樣，這也是中藥新藥研發(fā)面臨的巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)。糖尿病大血管病變防治策略觀(guān)念的轉(zhuǎn)變，還需要應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)方法進(jìn)行更深入的研究，期望為中醫(yī)藥防治糖尿病大血管病變提供更多的借鑒。