王靖

（華北理工大學，河北 唐山 063200）

0 引言

冠心病，即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是因冠狀動脈管壁內發(fā)生粥樣硬化并逐漸引起管腔狹窄直至完全閉塞，最終心肌細胞缺血、缺氧、壞死的一類心臟病[1]。金屬基質蛋白酶家族（MMPs）及其特異性抑制物（TIMPs）與動脈粥樣硬化的發(fā)展之間的關系一直是當下心血管疾病領域研究熱點問題之一，基質金屬蛋白酶9（MMP-9）作為其家族中最重要的一員，廣泛參與機體內多種生理病理反應，尤其是參與冠心病動脈粥樣硬化過程已被證實[2-3]。本文旨在探討MMP-9和TIMP-1在冠脈發(fā)生動脈粥樣硬化進程中帶來的影響，分別以動脈粥樣硬化進程中的炎癥反應、易損斑塊、細胞外基質三方面進行綜述。

1 冠心病

1.1 流行病學

時至今日全球心血管疾病死亡率仍高居不下。2016年歐洲心血管疾病流行病學報告[4]顯示，心血管疾病病死率占所有疾病病死率的第一位，同時中青年人群冠心病發(fā)病率也在不斷增長。據統(tǒng)計，我國每年因心血管病死亡的患者占居民總死亡人數的40%以上，且2002年開始至今急性心肌梗死（AMI）的死亡率從整體來看大致表現為增長態(tài)勢[5]。據ChinaPEACE的一項前瞻性研究報告顯示，首次患AMI的患者在急性癥狀緩解、生命體征平穩(wěn)后出院1年內再次出現AMI的幾率高達2.5%，在這些復發(fā)患者中又有35%以上的患者為出院后1個月以內再次出現AMI。此外，即使首次AMI的患者在住院期間將罪犯血管開通，急性胸痛癥狀緩解，其在出院后1年內死亡率仍為28%以上，而復發(fā)AMI患者的死亡率則更高，達30%以上[6]。

1.2 病理機制

冠心病是由多種因素引起的疾病，國外學者通過觀察發(fā)現動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生發(fā)展與內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等等炎性細胞構成的網絡關系息息相關[7-8]。

AS的主要病理表現是由于慢性炎癥引起動脈管壁損傷，引起脂類物質堆積以及平滑肌細胞和纖維基質大量增生，并逐漸進展為動脈粥樣硬化斑塊。因此通常AS被認為是一種慢性炎癥性疾病[9]。在AS早期往往同時存在血管內皮損傷、脂質物質代謝異常和血流動力學改變，因此AS又被稱為是伴內皮細胞的血流介導的炎性改變[10]。

2 炎癥反應與易損斑塊

2.1 易損斑塊

AS斑塊的穩(wěn)定性受多種因素影響，如：脂質池、炎性反應、纖維膜厚度等。資料顯示，穩(wěn)定性多與斑塊內脂池大小、斑塊內炎癥細胞浸潤數量呈反比，而與斑塊表面纖維帽的厚度呈正比。急性缺血事件的出現往往是由于動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性、易破碎性，故又稱易損斑塊[11]。

情緒激動、重體力活動，等加重細胞耗氧量的因素均可成為缺血事件發(fā)作的誘因，而易損斑塊的破裂、脫落、附壁血栓、嚴重的血管狹窄，往往是缺血事件發(fā)生的直接原因[12]。經過大量研究顯示，超過2/3的AMI患者是由于不穩(wěn)定斑塊的破裂而其冠脈狹窄程度往往不重，很少一部分AMI患者是由于嚴重的冠脈狹窄引起穩(wěn)定斑塊的破裂[13]。因此，可以認為患者是否發(fā)展為急性冠脈綜合征有賴于斑塊是否穩(wěn)定，而不單是因為患者存在單支或多支冠脈嚴重病變。

2.2 炎癥反應

自1999年Ross[14]引出AS的“炎性損傷反應”學說以來，炎性反應學說逐漸得到廣大學者的認同。Ross認為炎性反應是AS的起因并始終存在，特別是對斑塊的穩(wěn)定與否有著重要意義。有研究顯示，以巨噬細胞為主的炎性細胞和炎癥因子的大量入侵是引起AS斑塊穩(wěn)定性變差、易破裂，最終導致急性起病的主要病理特征之一[15]。Moreno[16]的研究顯示，通過對易損斑塊在HE染色病理形態(tài)涂片中觀察發(fā)現，40倍視野中每個視野可以找到超過25個以上的單核/巨噬細胞，表明易損斑塊為炎癥表現，進一步說明單核/巨噬細胞參與的炎性反應與其產生的細胞因子或炎性因子改變了斑塊的穩(wěn)定性。

3 細胞外基質與基質金屬蛋白酶

3.1 細胞外基質

在體內，細胞外基質（EC M）是由結構蛋白、非結構蛋白和基質金屬蛋白酶家族（M M P s）、金屬蛋白酶抑制物家族（TIMPs）組成的蛋白水解系統(tǒng)構成。一旦血管內皮完整性受損，大量炎癥因子釋放入血，包括：氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）、瘦素等，促使內皮細胞開始大量合成并釋放MMPs，通過降解管壁外的基底膜，使單核細胞大量進入管壁，同時提高ox-LDL在血管壁的滲透率。另有資料顯示，AS斑塊內表面和斑塊內新生血管的內皮細胞同樣可大量合成并釋放MMPs，降解纖維帽，這對動脈粥樣硬化斑塊的表面潰瘍形成中發(fā)揮著巨大作用[17]。

當發(fā)生急性心肌梗死時，左室細胞外基質會發(fā)生包括形態(tài)和功能的一系列變化，稱為心室重構。一旦發(fā)生異常的心室重構會導致心臟纖維化或心室過度擴張，從而影響左心室射血功能[18-20]。近年來對與心臟ECM領域的研究已經成為熱點，如何對患者進行有效的風險評估和找到有助于療效判定價值的血清生化檢驗也顯得越來越重要。

3.2 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類含鋅離子和鈣離子為活性催化中心的蛋白酶家族，其主要功能是參與細胞外基質的改造（即降解與合成），主要包括基底膜、膠原、明膠等成分。此外，還可以促進平滑肌細胞大量增殖、遷移，引起動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的破裂，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展[21-22]。Hiroyasu[23]等人的研究中顯示，MMPs的表達與斑塊破裂的概率為正比關系，即分泌MMP越多的斑塊部分，發(fā)生破裂的風險越高。

MMP-9又被稱為明膠酶B，分子量約為92kD，它的作用包括誘導平滑肌細胞遷移，參與粥樣斑塊形成，降解外基質中的明膠等成分，使斑塊變得不穩(wěn)定、易破裂，加速AS的病理進程，同時提高了心肌梗死的發(fā)生率[24]。另有研究顯示，MMP-9高水平表達與支架內再狹窄（in-stentrestenosis，ISR）的概率息息相關[25-26]，在牛[27]等人的研究中顯示嚴重支架內再狹窄患者的血清MMP-9水平明顯高于輕型支架內再狹窄患者，可見MMP-9水平與冠心病發(fā)生發(fā)展息息相關。

MMP-9作為體內最重要的蛋白酶之一，其生物活性的調節(jié)是一個復雜的過程，包括以酶原水平、轉錄水平、特異性抑制、負反饋以及其他抑制因子等多方面共同協(xié)調[28]。

3.2.1 酶原轉錄合成水平

MMP-9存在于多種細胞之中，在生理情況下各細胞對MMP-9的轉錄合成水平不高，與家族其它成員彼此協(xié)調制約，呈動態(tài)平衡狀態(tài)。當炎性細胞因子（如白細胞介素1、腫瘤壞死因子）、生長因子（如表皮生長因子EGF、胰島素樣生長因子IGF-1）、氧化應激或高糖等強刺激狀況下轉錄合成水平會明顯升高[29]，此外缺氧狀態(tài)對MMP-9表達可能有增高趨勢，尤其是在缺氧初期。有研究顯示，其轉錄m RNA的表達水平與維甲酸、糖皮質激素、孕酮、肝素等呈負相關關系[17]。

3.2.2 特異性抑制劑

基質金屬蛋白酶抑制劑（TIM Ps）是一組由多細胞分泌的多基因編碼的糖蛋白，目前已發(fā)現4位成員，即TIM P-1、TIM P-2、TIMP-3、TIMP-4[30]。TIMP-1是一個分子量為29k D的糖蛋白，可由多種類型細胞表達，以成纖維細胞、心肌細胞為主[31]，競爭性結合MMP-9活性中心的鋅，發(fā)揮抑制作用。另有資料顯示，TIMP-1還可與MMP-9酶原的某個位點結合，阻止MMP-9裂解活化[32]。

細胞外基質的穩(wěn)態(tài)有賴于于M M P-9/TIMP-1的平衡，該平衡也決定著膠原蛋白的周轉化率[33]，一旦發(fā)生失衡不光影響MMP-9活性，細胞外基質的過度降解，還可能引發(fā)或加重心血管疾病，如急性冠脈綜合征、高血壓、動脈瘤、支架內再狹窄、心肌梗死后左心室重塑等，甚至引起免疫系統(tǒng)疾病，如癌癥的擴散轉移[34]。

4 思考與展望

MMP-9/TIMP-1失衡或MMP-9的高表達是引起冠心病發(fā)生發(fā)展的元兇之一，但MMP-9對機體而言并非絕對有害，在Gliesche[35]等人的研究中顯示MMP-9可被人為選擇的設計成啟動因子，促使支架表面形成一層細胞毒性藥物偶聯(lián)聚合物，有加速支架內皮化的作用。而在白[36]等人的研究中顯示TIMP-1的高表達有加重心肌纖維化的風險，同樣不利于冠心病患者。由此可見我們不能過度抑制MMP-9表達，也不能過度促進TIMP-1的表達。

據報道，M M P-9的靶向藥物包括廣譜MMPs抑制劑，其代表藥物如馬馬司他因其副作用尚處于臨床實驗中；而部分抑制MMP-9藥物如GS-5745目前已應用于患潰瘍性結腸炎的重癥患者，且已取得成效[37]。非靶向藥物，如他汀類藥物的抗炎作用已經得到大量臨床研究證實，其也可對部分MMP-9活性產生影響，有效但不理想[38-39]。

隨著MMP-9/TIMP-1在冠心病中的不斷深入研究，將MMP-9、TIMP-1作為冠心病患者常規(guī)生化檢測指標，并以某種方式（如加用藥物）使MMP-9/TIMP-1達到理想的相對平衡狀態(tài)，單純使用靶向藥物或許可以使MMP-9或TIMP-1表達減少，但不一定可以使二者相平衡，如何使MMP-9/TIMP-1相平衡，既可以降低急性冠脈事件的發(fā)生概率，又可以減少心肌纖維化和不良心室重塑所帶來的影響，同時維持細胞外基質的穩(wěn)態(tài)，對于提高并恢復冠心病患者生活質量，延長壽命的同時降低冠心病的患病率、病死率具有重要意義。