王艷文,李小會,陳麗名,屈 杰

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)是各種慢性腎臟疾病(CKD)持續(xù)進展至后期的共同結(jié)局,疾病發(fā)展過程中可見腎臟病理形態(tài)及功能的損害。腎間質(zhì)纖維化是CRF發(fā)生、發(fā)展過程中的主要病理改變,是疾病進展至終末期腎臟病(ESRD)的共同通路,其進展情況直接影響CRF病情程度。CKD消耗能量多,隨病情漸進性發(fā)展，腎單位不斷遭到破壞,腎臟固有細(xì)胞(PTC)凋亡增多,需要足夠的三磷酸腺苷(ATP)來維持機體正常的運轉(zhuǎn)。線粒體是細(xì)胞合成ATP的場所,當(dāng)其功能出現(xiàn)障礙時，ATP合成不足,同時生成過量的氧自由基,釋放大量炎癥因子,這些均會伴隨CRF的發(fā)病過程,并促使CRF進展至ESRD。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙能夠介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[1]；保護線粒體功能可以有效緩解5/6腎切除模型中的腎間質(zhì)纖維化[2]。此外，模式識別受體家族成員NLRP3的表達下調(diào)可減輕線粒體功能障礙并進一步緩解CRF腎臟纖維化[3]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)能夠介導(dǎo)多種細(xì)胞線粒體生物合成及氧化磷酸化過程,其激動劑能減輕腎間質(zhì)纖維化和炎癥反應(yīng)。以上均說明線粒體功能障礙可能與腎間質(zhì)纖維化關(guān)系密切。目前,CRF的治療主要是減少危害腎功能的相關(guān)因素，保護殘存腎單位，延緩病情進展，但臨床預(yù)后欠佳，隨著CRF患病人數(shù)的增加，急需尋找可靠的治療新靶點對CRF進行有效防控。因此,本文就線粒體功能障礙與CRF腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系進行綜述,以期找到新的干預(yù)靶點，以抗纖維化并延緩CRF的進展,提高臨床治療效果。

1 線粒體及其功能概述

線粒體是真核細(xì)胞胞漿中由雙層磷脂膜包被的細(xì)胞器，是細(xì)胞進行氧化磷酸化、合成ATP的主要場所。線粒體膜與膜間腔內(nèi)含有大量參與細(xì)胞代謝的酶以及少量線粒體DNA，其產(chǎn)生ATP主要是依靠內(nèi)膜上的多亞基復(fù)合體即電子傳遞鏈來完成。線粒體合成ATP的途徑主要是依靠脂肪酸、葡萄糖和氨基酸的代謝產(chǎn)物,經(jīng)三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化過程,產(chǎn)生足夠的能量以滿足機體各組織器官的需求；除了產(chǎn)生能量,線粒體還可以控制Ca2+的儲存和釋放以維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的動態(tài)平衡,并在活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生和清除、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與細(xì)胞生長及細(xì)胞基質(zhì)代謝、調(diào)控細(xì)胞凋亡、啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面發(fā)揮重要作用[4-5]。ROS是線粒體氧化磷酸化過程中的副產(chǎn)物,能夠參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)代謝等過程，并與線粒體功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

線粒體是真核細(xì)胞中的能量工廠,是機體能量代謝的中心，并參與多種病理生理反應(yīng)。CRF發(fā)展過程中持續(xù)受到水、電解質(zhì)代謝紊亂和酸堿平衡失調(diào)等因素的影響,而線粒體又極敏感,其結(jié)構(gòu)和功能受體液環(huán)境的刺激最易出現(xiàn)失常。當(dāng)細(xì)胞被損傷所刺激時,線粒體膜流動性減慢,膜電位變低,繼而線粒體產(chǎn)能發(fā)生障礙,ATP合成減少,出現(xiàn)各器官能量供應(yīng)匱乏。體內(nèi)90%的ROS來源于線粒體,氧化磷酸化時會改變電子傳遞方向,電子被傳遞給ROS產(chǎn)物，增加了氧化應(yīng)激，而線粒體又是最易因氧化應(yīng)激受損的靶細(xì)胞器。線粒體一旦因各種病理因素發(fā)生功能障礙，大量產(chǎn)生的ROS反過來會攻擊線粒體而使其損傷加劇。ROS也是線粒體DNA(mtDNA)受損的主要原因，ROS會對mtDNA產(chǎn)生氧化損傷,mtDNA缺乏組蛋白的保護,又無損傷修復(fù)系統(tǒng),氧化損傷后無法修復(fù)。ROS還會損害線粒體的酶類、脂類和核酸,致使ROS生成更多,進一步使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變孔的開關(guān)改變,造成細(xì)胞凋亡和壞死,說明體內(nèi)線粒體源性ROS增多是線粒體發(fā)生功能障礙的主要表現(xiàn)之一。總之，線粒體出現(xiàn)功能障礙后會降低呼吸鏈酶活性,降低線粒體膜電位,使ATP合成不足；線粒體DNA復(fù)制數(shù)量減少以及促凋亡因子細(xì)胞色素C從線粒體到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的釋放,細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡,線粒體通透性發(fā)生轉(zhuǎn)變及脂肪酸氧化受阻而蓄積在細(xì)胞內(nèi),增加氧化應(yīng)激；mtDNA氧化損傷又減少了線粒體生物合成,線粒體功能障礙進而加劇,最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡或死亡。

2 腎間質(zhì)纖維化

在CKD進展過程中，纖維化是導(dǎo)致腎功能進行性喪失的關(guān)鍵因素之一。腎間質(zhì)纖維化主要表現(xiàn)為腎小管萎縮、炎癥細(xì)胞的浸潤、增生的成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積、瘢痕組織替代正常腎臟組織[6]。研究表明,腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生是多種致病因素持續(xù)作用的結(jié)果，如細(xì)胞會出現(xiàn)損傷及活化，產(chǎn)生促炎因子及致纖維化因子，促使纖維化形成，進一步導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)改變及功能的衰退,并可見到聚集的小管基底膜成分和間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)以及大量繁殖的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)陽性肌成纖維細(xì)胞[7]。肌成纖維細(xì)胞是由腎小管上皮細(xì)胞經(jīng)過EMT所產(chǎn)生,繼而間質(zhì)區(qū)ECM大量產(chǎn)生和沉積,破壞了正常腎組織的細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡,促使上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡、腎小管萎縮,最終形成瘢痕組織及導(dǎo)致纖維化的發(fā)生[6]。

2.1EMT與腎間質(zhì)纖維化 腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機制復(fù)雜,受多種因素影響。EMT是腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機制的核心環(huán)節(jié)，是活化的肌成纖維細(xì)胞的關(guān)鍵來源之一[8]。E-鈣黏蛋白(E-cadherin)是上皮細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞之間的黏附。上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的第一步也是關(guān)鍵步驟，即E-鈣黏蛋白的下調(diào),導(dǎo)致上皮細(xì)胞不能與其他細(xì)胞正常黏附,繼而α-SMA表達和肌動蛋白重組、基底膜遭到破壞,最后為能順利進行轉(zhuǎn)變,新的間充質(zhì)細(xì)胞會激活α-SMA、膠原蛋白、波形蛋白和成纖維細(xì)胞特異性蛋白1的表達[9]。結(jié)締組織生長因子(CTGF)是一種促纖維化因子,能夠與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合,進而參與成纖維細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的合成，并誘發(fā)腎小管上皮細(xì)胞的EMT,推動腎間質(zhì)纖維化進展[10-11]。腎小管EMT在腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機制中占據(jù)重要作用，其能夠誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的分化，促進炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo);EMT由多種細(xì)胞因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同調(diào)控，其發(fā)生主要責(zé)于調(diào)控失衡導(dǎo)致ECM合成和降解失調(diào)進一步過度積聚所致[12]。

2.2轉(zhuǎn)化生長因子-β1與腎間質(zhì)纖維化 轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)是致纖維化因子中最關(guān)鍵的細(xì)胞因子,可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT,加快腎間質(zhì)纖維化的進展[8]。TGF-β1是強效的誘導(dǎo)劑,在間充質(zhì)基因表達過程中發(fā)揮重要作用，能夠促使腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,進而增加間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白α-SMA的表達，減少上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白E-cadherin的表達[13]。TGF-β1會使ECM合成和降解失衡，通過加快ECM受體-整合素的合成,使細(xì)胞基質(zhì)間的相互作用增強,抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達而促進其抑制劑表達，減少ECM的降解[12]；還能通過Smad蛋白、蛋白激酶B等信號通路增加ECM的生成,促進EMT的發(fā)生。此外,TGF-β1還能調(diào)節(jié)小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,使血小板衍生生長因子、血管緊張素Ⅱ的表達上調(diào),誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維,進而發(fā)生上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,加快腎間質(zhì)纖維化的進展[6]。

2.3NLRP3炎癥小體與腎間質(zhì)纖維化 CRF進展過程中,腎臟的排泄、內(nèi)分泌及代謝等功能發(fā)生紊亂，加之體內(nèi)毒素的蓄積，均會引起炎性細(xì)胞因子的聚集。NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體可被多種刺激原激活,引起促炎癥因子的釋放增多,加重腎組織的炎癥反應(yīng),進一步促進CRF的進展。NLRP3蛋白被激活后發(fā)生寡聚化，并與銜接蛋白凋亡相關(guān)的斑點樣蛋白共同形成炎癥小體,誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18前體轉(zhuǎn)化為具有活性的IL-1β、IL-18,促使纖維化的發(fā)生[14-15]。近年來,眾多體內(nèi)外研究證明，腎臟炎癥發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞學(xué)機制之一是由NLRP3炎癥小體活化所介導(dǎo),阻斷其活化可明顯緩解模型動物腎臟炎癥及損傷。Vilaysane等[16]發(fā)現(xiàn),單側(cè)輸尿管梗阻的小鼠模型中,NLRP3炎癥小體活化后會使腎臟纖維化加重；而在晶體型腎損傷模型中,經(jīng)NLRP3炎癥小體特異性抑制劑CP-456干預(yù)后，腎臟的炎癥反應(yīng)及纖維化程度明顯減輕[17]。Chi等[18]發(fā)現(xiàn)IL-36敲除通過抑制NLRP3炎癥小體活化從而減輕單側(cè)輸尿管梗阻引起的腎臟炎癥和纖維化。Foresto-Neto等[19]發(fā)現(xiàn)別嘌醇可改善5/6腎切除大鼠體內(nèi)尿酸水平,抑制NLRP3炎癥小體活化,使大鼠腎小管間質(zhì)纖維化得到明顯緩解。Wang等[20]發(fā)現(xiàn),NLRP3炎癥小體能激活TGF-β通路,使下游Smad相關(guān)蛋白的表達增加,進一步導(dǎo)致腎臟纖維化加重；而TGF-β又能介導(dǎo)Smad3途徑活化NLRP3炎癥小體,其中Smad2和Smad3磷酸化的必要條件即NLRP3和ASC的活化。Tanino等[21]發(fā)現(xiàn),CKD小鼠的腎小管上皮細(xì)胞中IL-18表達明顯升高,給予IL-18抗體處理后，UUO小鼠腎臟損傷及纖維化程度得到緩解,表明NLRP3炎癥小體下游的炎癥因子(IL-1β、IL-18等)在腎小管間質(zhì)炎癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

2.4PPARγ與腎間質(zhì)纖維化 PPARγ是核細(xì)胞受體家族的三個亞型(α、β、γ)之一，其主要在腎臟中發(fā)揮作用。PPARγ能調(diào)節(jié)腎臟的發(fā)育及脂質(zhì)代謝,調(diào)控水鈉的重吸收及腎血流量，并能使腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活[22]；還具有調(diào)節(jié)抗氧化酶、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和組織纖維化等作用；其激動劑能保護腎臟,減輕腎臟細(xì)胞的損傷,緩解腎臟炎癥反應(yīng)和纖維化[23]。Lu等[24]發(fā)現(xiàn)，PPARγ的激活在改善RIF的發(fā)展和治療CKD方面具有潛在的價值。已有研究表明,高糖刺激后,能夠明顯下調(diào)PPARγ在腎小管上皮細(xì)胞中的表達,降低E-cadherin表達,而增加α-SMA和膠原蛋白-Ⅲ表達,誘使PTC發(fā)生EMT,引起細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[25]。PPARγ激動后能有效減輕單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)模型中的RIF程度，表明PPARγ激動劑能減輕RIF和炎癥反應(yīng)[26]。Panchapakesan等[27]發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動劑能限制近端小管的促炎癥反應(yīng)，早期應(yīng)用能限制糖尿病腎病的發(fā)展。GW9662是一種PPARγ阻斷劑,能夠顯著上調(diào)體外培養(yǎng)的多囊腎細(xì)胞中的TGF-β1,并誘導(dǎo)膠原和纖連蛋白積聚。此外,GW9662顯著增加UUO小鼠腎組織中TGF-β1的表達, 從而顯著加重腎間質(zhì)損傷和纖維化[28]。

3 線粒體功能障礙與腎間質(zhì)纖維化

3.1線粒體功能障礙與EMT 眾多研究表明,線粒體功能障礙是腎小管上皮細(xì)胞損傷的主要特征,在腎臟損傷持續(xù)進展過程中發(fā)揮重要作用[29-30]。并有研究顯示，阻斷線粒體功能障礙后,能夠緩解被醛固酮刺激所導(dǎo)致的足細(xì)胞損傷及蛋白尿的產(chǎn)生，同樣，在梗阻性腎病發(fā)病過程中,腎臟纖維化及炎癥反應(yīng)也得到有效減輕[31]。腎小管EMT即小管上皮細(xì)胞失去表型后,進一步轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,腎臟纖維化發(fā)生過程中,約有36%的成纖維細(xì)胞是由局部EMT轉(zhuǎn)化而來,表明EMT在腎間質(zhì)纖維化進展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用醛固酮處理近端小管上皮細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)線粒體ROS產(chǎn)生增多，EMT發(fā)生增加,給予魚藤酮(線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ抑制劑)干預(yù)后,EMT進展和ROS生成均得到改善，說明線粒體功能障礙能夠影響腎間質(zhì)纖維化進程[32]。Yuan等[33]研究發(fā)現(xiàn),醛固酮能抑制線粒體功能調(diào)節(jié)因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-α(PGC-1α)的表達,引發(fā)線粒體出現(xiàn)功能障礙，如膜電位降低、mtDNA破壞等,進而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生,應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑處理后，線粒體功能障礙得到減輕。張佳欣等[34]研究發(fā)現(xiàn),線粒體生物合成在TGF-β1誘導(dǎo)EMT發(fā)生的過程中也受到抑制,造成ATP產(chǎn)生減少，不能滿足細(xì)胞能量需求,這或許會促進EMT的發(fā)生。EMT發(fā)生過程中,TGF-β1的干預(yù)引發(fā)了線粒體生物合成及功能障礙,促使ROS產(chǎn)生增多,說明線粒體在EMT發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用,具體可能與線粒體ROS有關(guān)。

3.2線粒體功能障礙與TGF-β1TGF-β1在CKD發(fā)生、發(fā)展過程中也發(fā)揮關(guān)鍵作用,能夠通過多種途徑干預(yù)CKD的進展,并與線粒體功能障礙及腎間質(zhì)纖維化密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為四個方面:①誘導(dǎo)近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的線粒體發(fā)生裂解,引起小管上皮細(xì)胞凋亡；②促進腎小管EMT的發(fā)生,引發(fā)腎間質(zhì)纖維化；③誘使細(xì)胞外基質(zhì)異常堆積,腎小球基底膜厚度增加,腎間質(zhì)纖維化程度加重；④誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)線粒體生成ROS增多,Smad3的表達受到刺激,纖維化相關(guān)因子的基因表達增加,推動腎臟纖維化進程[35-36]。TGF-β1能夠促使人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞)發(fā)生EMT,線粒體ROS在TGF-β1誘導(dǎo)EMT的信號通路中起到作用。線粒體ROS介導(dǎo)了醛固酮誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞發(fā)生EMT,由于mtDNA與相關(guān)蛋白會被電子傳遞鏈過程中產(chǎn)生的氧自由基破壞,加之脂質(zhì)過氧化以及線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔的打開,引發(fā)線粒體功能障礙,推動EMT的發(fā)生。HK-2細(xì)胞發(fā)生EMT后，線粒體融合蛋白2(Mfn2)表達也受到影響,說明Mfn2及線粒體功能與腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展相關(guān)[8]。MnTBAP具有抗自由基氧化損傷作用,能夠改善線粒體功能[37]。Yu等[38]應(yīng)用MnTBAP預(yù)處理阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的腎臟固有細(xì)胞EMT和線粒體功能障礙，發(fā)現(xiàn)MnTBAP預(yù)處理能夠減輕PTC線粒體功能障礙相關(guān)指標(biāo)的變化，如ROS、線粒體膜電位、mtDNA,并改善TGF-β1誘導(dǎo)的E-cadherin表達減少、α-SMA表達增加，提示阻斷線粒體功能障礙能夠緩解TGF-β1所誘導(dǎo)的PTC損傷。又進一步對5/6腎切除小鼠應(yīng)用抗氧化劑MnTBAP腹腔注射,研究阻斷線粒體功能障礙對CRF小鼠腎間質(zhì)纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)MnTBAP能夠抑制CRF小鼠腎臟纖維化,減少尿蛋白。以上結(jié)果提示線粒體功能障礙參與了5/6腎切除誘導(dǎo)的小鼠CRF腎間質(zhì)纖維化以及TGF-β1所誘導(dǎo)的腎臟固有細(xì)胞EMT,抑制線粒體功能障礙能夠緩解CRF腎損傷。此外,MnTBAP還能抑制梗阻性損傷所誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,可改善水通道蛋白AQP1、AQP2、AQP3和AQP4等的表達,緩解腎組織炎癥和纖維化[39]。因此,靶向線粒體氧化應(yīng)激可能是延緩慢性腎臟病腎纖維化和疾病進展的有效策略。

3.3線粒體功能障礙與NLRP3 有報道顯示[40]，NLRP3炎癥體的激活使蛋白尿腎病中腎小管線粒體功能障礙加重。NLRP3炎癥小體活化與線粒體受損及自噬有關(guān)。線粒體功能障礙能激活NLRP3炎癥小體,誘導(dǎo)組織發(fā)生炎癥反應(yīng)。理論上，炎癥可引起線粒體損傷，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和凋亡，而線粒體功能障礙也會促進炎癥的發(fā)生和進展，從而形成炎癥與線粒體功能紊亂之間的正反饋回路。近年,調(diào)控NLRP3炎癥小體的中心一直被認(rèn)為是線粒體來源的ROS[41]。線粒體出現(xiàn)功能障礙時,會生成大量的ROS,機體不能及時清除,聚集的ROS會進一步使相關(guān)的信號通路被激活而導(dǎo)致細(xì)胞受損[42]。線粒體持續(xù)產(chǎn)生細(xì)胞活性氧，在細(xì)胞應(yīng)激期間，ROS的水平會顯著增加，其進入胞質(zhì)后可活化NLRP3炎性體。研究顯示,線粒體靶向抗氧化劑抑制ROS的生成后,腎小管上皮細(xì)胞NLRP3炎癥小體的激活也受到抑制,細(xì)胞損傷得到減輕[43]。此外，線粒體發(fā)生功能障礙時,釋放至胞質(zhì)的mtDNA會形成損傷相關(guān)分子模式，可直接活化NLRP3炎癥小體并與其結(jié)合,調(diào)控下游炎性因子IL-1β等的合成和分泌,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織損傷[44]。線粒體自噬是通過清除受損、功能異常的線粒體，降低細(xì)胞內(nèi)ROS，從而減少NLRP3炎性小體活化。研究顯示,在巨噬細(xì)胞中，敲除自噬基因ATG16L1或ATG7后,會增加IL-1β的表達,而IL-1β的成熟與釋放主要依靠NLRP3炎癥小體活化,提示自噬會干預(yù)NLRP3炎癥小體的活化[42]。將自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤作為自噬阻斷劑添加進體外培養(yǎng)的腹膜間皮細(xì)胞中，干預(yù)自噬過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白(Beclin1干預(yù)小RNA、ATG5干預(yù)小RNA)后,發(fā)現(xiàn)損傷的線粒體增加，ROS產(chǎn)生增多,IL-1β表達水平顯著提高,再經(jīng)白藜蘆醇促進細(xì)胞發(fā)生自噬后,NLRP3炎癥小體被激活，但其上調(diào)IL-1β表達的效應(yīng)明顯減弱[44]。可見,阻止自噬發(fā)生后，細(xì)胞內(nèi)會出現(xiàn)受損及功能障礙的線粒體堆積，進而釋放過多的ROS，促使NLRP3炎癥小體被激活；而適度自噬會保持線粒體功能的正常,并減少NLRP3炎癥小體的激活。

3.4線粒體功能障礙與PPARγ PPARγ擁有很強的抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)氧化代謝能力,能參與多種細(xì)胞線粒體生物合成并調(diào)節(jié)氧化磷酸化過程,而ROS生成、氧化應(yīng)激是線粒體功能障礙的主要表現(xiàn)。PPARγ發(fā)生突變時會增加細(xì)胞內(nèi)ROS的表達,降低線粒體膜電位,線粒體功能正常的維持需要依靠PPARγ的高表達[45]；PPARγ又能減少ROS的生成,促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化并增加一氧化氮的產(chǎn)量。另外,人工合成的PPARγ激動劑-噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮等),已被廣泛用于臨床治療2型糖尿病,并被證明通過抑制線粒體功能障礙能對部分神經(jīng)性病變的治療發(fā)揮潛在價值[46]。PPARγ激動劑也被證明能保護腎臟,減輕蛋白尿、改善腎纖維化,而這與抑制線粒體氧化應(yīng)激有關(guān)[47]。在小鼠成纖維細(xì)胞中,增加PPARγ表達會升高線粒體膜電位。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中,PPARγ通過抑制線粒體膜電位下降而維持線粒體功能正常。另外,PPARγ亦能調(diào)控線粒體合成ATP及mtDNA的拷貝數(shù)[48]。PPARγ過表達能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的PTC線粒體發(fā)生功能障礙,通過逆轉(zhuǎn)線粒體膜電位降低及mtDNA拷貝數(shù)減少,緩解PTC損傷。因此,作為線粒體功能調(diào)控者的PPARγ,有望成為潛在的治療靶點以改善PTC損傷。

4 小 結(jié)

近年來,CRF的臨床治療雖已取得良好的進展,但仍無特效藥物或合理的干預(yù)措施對CRF患者進行根治性治療,伴隨腎間質(zhì)纖維化的進展,最終發(fā)展為ESRD。腎間質(zhì)纖維化發(fā)生機制復(fù)雜,由多個環(huán)節(jié)相互作用、相互調(diào)節(jié),其最主要的病理變化是腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生和ECM積聚，最終會導(dǎo)致腎臟功能喪失,延緩或阻止腎間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生及進展可有效減少ESRD的出現(xiàn)。目前臨床上主要通過控制加劇腎功能惡化的危險因素來防治腎臟纖維化,一旦纖維化進展導(dǎo)致PTC少于10%,腎臟功能嚴(yán)重受損,患者只能接受腎臟移植或透析治療。因此,緩解腎臟組織的持續(xù)性損傷,改善腎功能,關(guān)鍵是要阻止腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展。線粒體功能障礙伴隨多種慢性腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展,通過對線粒體功能障礙與CRF腎間質(zhì)纖維化的相關(guān)機制進行研究,發(fā)現(xiàn)其參與了腎間質(zhì)纖維化發(fā)生過程中的關(guān)鍵機制,如EMT的發(fā)生、致纖維化因子TGF-β1相關(guān)通路、NLRP3炎癥小體活化、PPARγ的表達,線粒體功能障礙與RIF相關(guān)機制之間相互影響,相互調(diào)控。因此,或許能夠通過阻斷線粒體功能障礙以減輕或抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生，緩解CRF患者病情，但具體干預(yù)方法有待進一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。