文 靜，楊麗娟，何凌霜，張 斌

（四川省南充精神衛(wèi)生中心精神科，南充 637000）

精神分裂癥的核心特征主要有陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知癥狀[1-2]。陰性癥狀指情感反應(yīng)、社會功能、認(rèn)知功能等精神功能受損，此類患者多表現(xiàn)為情感淡薄、思維貧乏、意志減退，精神分裂癥陰性癥狀的治療難度較其他類型大，最大限度改善陰性癥狀是此類精神康復(fù)的主要目標(biāo)之一[3]。常規(guī)抗抑郁、抗精神病藥物雖然對精神分裂癥患者有較好的抗抑郁、抗精神病作用，但對于陰性癥狀者的長期療效有限且不良反應(yīng)發(fā)生率較高[4]。近年研究[5]顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可用于治療精神疾病，且不同頻率的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對患者的大腦功能影響有所不同。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可提高精神分裂癥患者短期療效已被證實[6]，但其遠(yuǎn)期療效的報道仍較少。本研究旨在分析高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對精神分裂陰性癥狀患者的遠(yuǎn)期療效，探討該療法對血清瘦素、腦源神經(jīng)因子及血清補(bǔ)體的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年2月至2019年9月在四川省南充精神衛(wèi)生中心接受治療的106例精神分裂癥陰性癥狀患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》第10版[7]（ICD-10）精神分裂癥的相關(guān)診斷；2）陰性癥狀量表≥19分且持續(xù)6周以上；3）陽性癥狀量表≤15分；4）常規(guī)實驗室檢查無明顯異常；5）患者家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并有腦部器質(zhì)性病變者；2）嚴(yán)重軀體性疾病者；3）有沖動、暴力、消極自殺行為者；4）存在經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證者；5）近1個月內(nèi)接受過相關(guān)治療者；6）妊娠期及哺乳期婦女。

根據(jù)患者入組順序采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組53例。其中對照組男性32例，女性21例；年齡23~62歲，平均（43.18±7.72）歲；病程1~9年，平均（5.28±1.66）年；受教育年限8~15年，平均（10.55±2.64）年。觀察組男性29例，女性24例；年齡21~64歲，平均（42.60±7.19）歲；病程1~9年，平均（5.39±1.37）年；受教育年限7~16年，平均（10.61±2.42）年。兩組性別、年齡、病程、受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均參照《精神分裂癥防治指南》[8]視病情給予奧氮平、阿立哌唑、喹硫平等藥物治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)上采用經(jīng)顱磁刺激儀（常州雅思醫(yī)療器械有限公司，YS600型）進(jìn)行治療，選擇“8”字形刺激線圈，線圈正面置左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)并與治療部位頭皮相切，刺激頻率及強(qiáng)度分別為10 Hz、110% MT。每個序列連續(xù)刺激50次，時間為4.9 s。共使用50個治療序列，間隔為10 s，每次共2 500次刺激。對照組則加以偽刺激，儀器各參數(shù)設(shè)置同觀察組，但將“8”字形線圈翻轉(zhuǎn)90°，使患者與觀察組患者同樣聽到“噠噠噠”的聲音并感覺到震動，但因線圈與頭部距離增加，產(chǎn)生的磁場距離也相應(yīng)增加，到達(dá)腦組織深層時強(qiáng)度較觀察組下降80%以上。兩組患者均連續(xù)治療5 d（周一至周五），休息2 d后再次進(jìn)行治療。兩組患者均接受4周共20次治療。

1.3 評價指標(biāo)

比較兩組患者陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中陰性分量表得分、陰性癥狀評定量表（scale for assessment of negative symptoms，SANS）評分、個人與社會表現(xiàn)功能量表（personal and social performance scale，PSP）評分、血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 量表評定PANSS量表[9]：該量表由陰性、陽性及一般精神病理量表3個分量表組成，其中陰性分量表7個條目，每個條目1~7分，得分越高表示陰性癥狀越嚴(yán)重，該量表標(biāo)準(zhǔn)化Cronbach’s α系數(shù)為0.8708。SANS量表共5個維度，24個條目，每個條目1~6分，總表得分24~144分，得分越高表示病情越嚴(yán)重，該表重測信度為0.80[10]。PSP量表[11]：該表包括社會總有用的活動、個人關(guān)系和社會關(guān)系、自我照料、擾亂及攻擊行為4個維度，總分0~100分，得分越低表示患者社會功能及人際交往能力越差，該表內(nèi)部一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.814。在治療前、治療結(jié)束后、治療后3個月及6個月，由2名未參與本研究且具有5年以上臨床經(jīng)驗的精神科醫(yī)師采用上述量表對患者進(jìn)行測評。

1.3.2 實驗室指標(biāo) 在治療前及治療結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法對血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體C3進(jìn)行檢測。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間睡眠障礙、頭痛、耳鳴等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組患者不同時間點PANSS陰性分量表得分、SANS評分及PSP量表評分比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PANSS陰性分量表得分、SANS評分比較

觀察組和對照組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P組間均<0.001），兩組患者治療前后不同時間點PANSS陰性分量表得分與SANS評分的變化趨勢不同（P時間均<0.05），治療時間與治療方法存在交互作用（P交互均<0.05），見表1。

表1 兩組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評分比較（±s，分）

表1 兩組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評分比較（±s，分）

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2.2 兩組患者PSP量表評分比較

觀察組和對照組患者PSP量表各維度得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P組間均<0.05），兩組患者治療前后不同時間點PSP量表各維度得分的變化趨勢不同（P時間均<0.05），治療時間與治療方法存在交互作用（P交互均<0.05），見表2。

表2 兩組患者PSP量表評分比較（±s，分）

表2 兩組患者PSP量表評分比較（±s，分）

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2.3 兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體比較

治療后兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體C3水平均升高，觀察組升高幅度更大（P均<0.05），見表3。

表3 兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體比較（±s）

表3 兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體比較（±s）

與同組治療前比較*P<0.05。

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2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組中有5例（9.43%）患者發(fā)生不良反應(yīng)：一過性頭痛2例，睡眠障礙1例，耳鳴2例；對照組3例（5.66%），睡眠障礙2例，耳鳴1例，兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.623，P=0.430）。

3 討論

精神分裂癥是一組病因未明的難治性精神障礙，主要以妄想、幻覺等陽性癥狀與快感消失、冷漠、社會退縮等陰性癥狀為臨床表現(xiàn)，其中陰性癥狀者治療難度較大[12]。研究[13]認(rèn)為，精神分裂陰性癥狀與額葉興奮性下降、多巴胺功能減退及五羥色胺功能過度活躍有關(guān)。高頻重復(fù)磁刺激是一種腦部特定部位給予磁刺激的新技術(shù)，主要通過將絕緣線圈放置于特定部位頭皮，當(dāng)線圈通過強(qiáng)電流時可產(chǎn)生1.5~2.5特斯拉的局部磁場，此磁場可于與線圈垂直方向透過頭皮及顱骨，進(jìn)入皮質(zhì)層深部，其所產(chǎn)生的感應(yīng)電流可增加前額皮質(zhì)興奮性，激動前額皮質(zhì)—紋狀體通路，并促進(jìn)多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生愉悅的感受而改善精神分裂陰性癥狀[14]。

因高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激為物理治療，其臨床療效的持續(xù)性目前尚存在一定爭議。研究[15]發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，經(jīng)顱磁刺激的療效會逐漸減弱。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評分均有差異，兩組患者治療前后不同時間點PANSS陰性分量表得分與SANS評分的變化趨勢不同，治療時間與治療方法存在交互作用，說明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療效隨著時間推移逐漸減弱，僅能維持3個月左右，6個月時已不能維持效果，建議可在治療3個月后再次進(jìn)行治療以維持療效，改善患者陰性癥狀。一項Meta分析[16]顯示，線圈正面置左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)并與治療部位頭皮相切，刺激頻率及強(qiáng)度分別為10 Hz、110%MT且至少治療3周為目前療效最佳的治療參數(shù)，因此本研究參照上述參數(shù)，并持續(xù)4周。

恢復(fù)患者的社會職能使其盡早回歸社會是精神分裂癥陰性癥狀患者的主要治療目標(biāo)之一。本研究采用PSP量表對患者社會功能進(jìn)行測評，該量表主要基于《DSM-IV精神疾病診斷準(zhǔn)則手冊》中社會和功能障礙標(biāo)準(zhǔn)而開發(fā)。本研究結(jié)果顯示：觀察組和對照組患者PSP量表各維度得分不同，兩組患者治療前后不同時間點PSP量表各維度得分的變化趨勢有差異，治療時間與治療方法存在交互作用，提示高頻經(jīng)顱磁刺激可改善患者社會功能。研究[17]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者社會功能受損主要與工作記憶功能的損害有關(guān)。所謂工作記憶是指對信息進(jìn)行短暫加工及貯存容量有限的記憶系統(tǒng)，此系統(tǒng)在復(fù)雜的社會活動中起關(guān)鍵作用，優(yōu)勢半球的前額葉皮質(zhì)區(qū)是工作記憶的主要腦功能區(qū)。本研究中患者的刺激部位為左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)，通過高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可有效提高局部多巴胺的釋放，進(jìn)而改善患者的工作記憶從而改善患者的社會功能。

腦源神經(jīng)因子主要由腦組織堿性蛋白合成，在大腦皮層、海馬及紋狀體區(qū)域均有分布，該因子可通過提高超氧化物歧化酶等抗氧化物水平而達(dá)到抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[18]。血清瘦素是由脂肪組織或脂肪細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素，因其受體在下丘腦弓狀核、室旁核等中樞系統(tǒng)表達(dá)。研究[19]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清瘦素水平更低。精神分裂癥是以免疫復(fù)合物為發(fā)病機(jī)理的一種家族性免疫性疾病，大量的免疫復(fù)合物的存在可導(dǎo)致患者B細(xì)胞調(diào)節(jié)功能受限，還可固定C3補(bǔ)體，使其含量下降[20]。本研究中，治療后兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體C3水平均升高，觀察組患者升高幅度更大，可能與高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的金屬線圈可形成局部1.5~2.5特斯拉的強(qiáng)磁場，并可產(chǎn)生一定強(qiáng)度的電流有關(guān)。在磁場與電流雙重作用下，可引起皮質(zhì)神經(jīng)元超極化與去極化，使大腦神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改變，皮質(zhì)細(xì)胞可塑性增強(qiáng)而增加腦源神經(jīng)因子等大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過下丘腦-垂體系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用，使患者血清瘦素、血清補(bǔ)體C3水平升高[21]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激安全性較好。

綜上所述，常規(guī)治療基礎(chǔ)上高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可有效提高精神分裂癥陰性癥狀患者3個月內(nèi)的臨床療效，且該方法可升高患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子及血清補(bǔ)體C3水平。