應(yīng)佳云 張育才 王 瑩 朱曉東 陳偉明 陸國平△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 201102；2上海市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200062；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200127；4上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200092）

膿毒癥是感染引起的宿主危及生命的器官功能障礙，也是危重癥兒童死亡的重要原因之一［1-2］。在2012年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南及兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國際指南中均提出，對(duì)于膿毒癥休克患兒須采取積極合適的治療手段，例如早期識(shí)別、液體復(fù)蘇、抗感染等，以減少相關(guān)臟器的損傷［3-4］。而膿毒癥本質(zhì)是對(duì)感染的免疫應(yīng)答引起的全身炎癥因子風(fēng)暴而導(dǎo)致組織受損。有效控制膿毒癥炎癥因子，有助于恢復(fù)免疫平衡，從而降低膿毒癥死亡率。

連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）是一種體外生命支持手段，初期用于單純腎臟替代現(xiàn)已應(yīng)用于危重癥領(lǐng)域疾病的救治。根據(jù)其濾器的特點(diǎn)以及模式的設(shè)定，可用于清除體內(nèi)不同大小的分子及毒素［5］。CBP可用于對(duì)利尿劑無效或需要液體管理的膿毒癥患兒，從而維持體液平衡［4］。但對(duì)于CBP在膿毒癥中的實(shí)踐并不止于此。Ronco等［6］研究發(fā)現(xiàn)高容量血液濾過可減輕膿毒癥休克患者的死亡率。然而在之后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，并未發(fā)現(xiàn)其在膿毒癥休克治療的優(yōu)越性［7-8］。但對(duì)于血液凈化治療膿毒癥的療效探索并未止步。

本研究擬探索CBP對(duì)于膿毒癥休克患兒的療效，從而評(píng)估CBP對(duì)于膿毒癥休克患兒的適用性。同時(shí)進(jìn)一步探索CBP對(duì)于不合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的膿毒癥休克患兒的有效性。

資料和方法

研究對(duì)象前瞻性收集并分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海市兒童醫(yī)院、上海兒童醫(yī)學(xué)中心以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院2019年1月至2020年12月收治的80例膿毒癥休克患兒的病歷資料，包括人口學(xué)資料、治療方案、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后。患兒膿毒癥休克診斷參考《2005年國際兒童膿毒癥共識(shí)會(huì)議》。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）48 h內(nèi)診斷為膿毒癥休克；（2）年齡18歲以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入PICU后24 h內(nèi)死亡；（3）治療期間合并體外膜氧合治療。

對(duì)于《印度之行》這部小說，不同的文學(xué)評(píng)論家持有不同的看法。但是多數(shù)人都贊同洛奇的看法：《印度之行》不僅具有現(xiàn)實(shí)主義小說的特點(diǎn)，還善用象征手法，也可稱之為一部象征主義小說。另外，《印度之行》這部作品擁有豐富的象征意蘊(yùn)，不僅書名和人名具有象征性，而且小說的結(jié)構(gòu)也具有一定的象征性。

本研究共收集膿毒癥休克患兒80例，其中59例在膿毒癥休克常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行CBP治療。血液凈化組28天存活率為50.8%，而對(duì)照組為57.1%，未發(fā)現(xiàn)CBP治療膿毒癥休克患兒的優(yōu)越性。同時(shí)，對(duì)照組和血液凈化組的炎癥指標(biāo)在治療后均下降，但改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李雷雷等［13］發(fā)現(xiàn)CBP可以改善嚴(yán)重膿毒癥患兒循環(huán)功能、氧合功能以及腎功能，但并不改善炎癥介質(zhì)水平及28天生存率。這與我們研究結(jié)果相符。但方柯南等［14］發(fā)現(xiàn)血液凈化可以降低嚴(yán)重膿毒癥患兒的死亡率。謝友軍等［15］則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)早期血液凈化相對(duì)常規(guī)血液凈化雖不能改善預(yù)后，但可以快速控制病情，縮短病程，改善免疫。這可能與兩組患兒的器官功能障礙個(gè)數(shù)差異有關(guān)。血液凈化組患兒的合并器官功能障礙個(gè)數(shù)高于對(duì)照組，這會(huì)顯著影響患兒預(yù)后。經(jīng)過Logistic回歸分析，證實(shí)器官功能障礙個(gè)數(shù)及合并機(jī)械通氣是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究方法所有膿毒癥休克患兒均行常規(guī)抗感染、休克復(fù)蘇、血管活性藥物等治療。機(jī)械通氣采用保護(hù)性通氣策略和個(gè)體化鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。

器官功能治療前，對(duì)照組患兒心率、血壓及乳酸值高于血液凈化組（表3）。經(jīng)7天治療后，對(duì)照組心率及乳酸變化量高于血液凈化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015，P=0.008）。兩組間血壓、凝血功能（APTT、PT）、腎功能（CR、BUN）、呼吸頻率、乳酸以及炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

血液凈化治療參數(shù)對(duì)預(yù)后的影響血液凈化組中，合并AKI的患兒占30.5%，在死亡組分布高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。采用CVVH模 式12例（20.3%），采 用CVVHDF模 式47例（79.7%）?；純旱闹委焻?shù)（血流速度、置換液速度、治療時(shí)長、治療次數(shù)、抗凝方式）在存活組和死亡組分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

一 般 資 料2019年1月 至2020年12月，4家 中心共收集患兒93例，排除13例，納入80例，其中血液凈化組59例，對(duì)照組21例。血液凈化指征詳見圖1。血液凈化組器官功能障礙個(gè)數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患兒性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、是否合并AKI、是否機(jī)械通氣以及血管活性藥物評(píng)分（vasoactive inotrope score，VIS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

結(jié) 果

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過Access 2007進(jìn)行雙人數(shù)據(jù)錄入。采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分別分析患者死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 患兒納排流程及血液凈化指征Fig 1 Flowchart of patients with septic shock enrolled in this study

預(yù)后情況血液凈化組28天存活率為50.8%，而對(duì)照組為57.1%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.62，表1）。患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是器官功能障礙個(gè)數(shù)及合并機(jī)械通氣（表2）。血液凈化組ICU住院時(shí)間中位數(shù)為12天，對(duì)照組為9天。

自2002年啟動(dòng)引江濟(jì)太以來，實(shí)踐證明，將長江清水引入太湖，并向太湖周邊及下游地區(qū)增加供水，可增加流域水資源有效供給，加快河湖水體流動(dòng)，提高水體自凈能力，改善太湖及地區(qū)河網(wǎng)水質(zhì)。同時(shí)，作為流域供水安全應(yīng)急保障的重要手段，引江濟(jì)太在應(yīng)對(duì)2003年黃浦江上游燃油水污染事故、2007年無錫市供水危機(jī)過程中發(fā)揮了重要作用。2010年，為保障青草沙原水系統(tǒng)切換期間供水安全而實(shí)施的引江濟(jì)太應(yīng)急調(diào)水的成功實(shí)踐進(jìn)一步表明，引江濟(jì)太對(duì)保障流域供水安全作用明顯。

表1 對(duì)照組和血液凈化組患兒的一般資料Tab 1 Baseline demographic characteristics of the different groups ［n（%）or M（P25，P75）］

表2 膿毒癥休克患兒死亡的多因素回歸分析Tab 2 Multivariate model of death in children with septicshock

采用瑞典Prismaflex、德國費(fèi)森尤斯和日本旭化成的連續(xù)性血液凈化設(shè)備及相應(yīng)的耗材（AN69、M60、ST100或AV400S）。一般采取前置換方式，模式采取連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）和 連 續(xù) 性靜脈靜脈血液濾過（continuous venovenous hemofiltration，CVVH），并采用相應(yīng)的置換液和透析 液。血 流 速 度3～5 mL·kg-1·min-1，超 濾 液0～2 mL·kg-1·min-1?？刹扇「嗡睾丸蹤此峥鼓齼煞N方式，肝素抗凝監(jiān)測部分活化凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）及活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT），枸櫞酸鈉抗凝監(jiān)測血?dú)饧半娊赓|(zhì)。血管通路結(jié)合患兒自身情況可采取雙側(cè)頸內(nèi)及股靜脈置管。每次血液凈化時(shí)間為12～24 h，血液凈化間隔時(shí)間根據(jù)臨床病例個(gè)體化調(diào)整。

1.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 試驗(yàn)采用單因素隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，6行區(qū)，6 m行長，3 次重復(fù)，施肥處理施肥量為施氮 180 kg/hm2、P2O5 75 kg/hm2、K2O 90 kg/hm2，氮肥全部基施，不施氮肥處理磷、鉀肥用量與施肥處理相同，做基肥一次施入。2016年4月27日播種，9月28日收獲。

表3 對(duì)照組和血液凈化組治療前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Tab 3 Comparison of pre-laboratory data between the two groups ［M（P25，P75）］

表4 對(duì)照組和血液凈化組治療前后差異Tab 4 Comparison of changes in laboratory data between the two groups ［M（P25，P75）］

收集患兒年齡、性別、體重、合并基礎(chǔ)疾病等基本資料，診斷膿毒癥后24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（C reaction protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、乳酸，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、APTT、肌 酐（creatinine，CR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），同時(shí)收集對(duì)照組常規(guī)治療以及血液凈化組治療7天后的相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。收集血液凈化組行血液凈化的治療參數(shù)：模式、治療時(shí)間、治療次數(shù)、血流速度、置換液速度以及抗凝方式。記錄機(jī)械通氣時(shí)間及血管活性藥物指數(shù)（vasoactive inotrope score，VIS）。收集患兒PICU住院時(shí)間、器官功能障礙合并個(gè)數(shù)和28天結(jié)局。分析比較兩組的數(shù)據(jù)，同時(shí)分析血液凈化組治療參數(shù)對(duì)預(yù)后的影響。

表5 血液凈化組治療參數(shù)對(duì)預(yù)后的影響Tab 5 Therapeutic parameters of blood purification of the different prognostic groups［n（%）or M（P25，P75）］

血液凈化治療對(duì)膿毒癥非AKI患兒的療效對(duì)于膿毒癥休克非AKI患兒，乳酸及APTT的變化量在對(duì)照組高于血液凈化組（P＜0.05）。兩組間炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT）、心血管功能（心率、血壓）、腎功能（CR、BUN）、呼吸頻率變化值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。

表6 膿毒癥非AKI患兒行血液凈化治療的療效Tab 6 Effect of blood purification in sepsis without AKI ［n（%）or M（P25，P75）］

討 論

查新數(shù)據(jù)的主題代表技術(shù)研發(fā)的主軸，而且查新項(xiàng)目的時(shí)間信息表明技術(shù)應(yīng)用的年代，因此可以針對(duì)查新數(shù)據(jù)進(jìn)行更詳細(xì)的時(shí)間分析，結(jié)合科技查新類事實(shí)型數(shù)據(jù)、產(chǎn)業(yè)類事實(shí)型數(shù)據(jù)和專利信息類事實(shí)型數(shù)據(jù)，描述出技術(shù)變化的步驟或技術(shù)相關(guān)環(huán)節(jié)的邏輯關(guān)系，即繪制產(chǎn)業(yè)技術(shù)路線圖。結(jié)合查新報(bào)告中檢索詞的熱度分析和領(lǐng)域分布情況分析，可直觀推演出當(dāng)前的研究熱點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域和劣勢(shì)領(lǐng)域，識(shí)別出湖北省相關(guān)產(chǎn)業(yè)區(qū)域現(xiàn)有能力和技術(shù)瓶頸，以及關(guān)鍵技術(shù)和專長領(lǐng)域，從而有利于繪制技術(shù)創(chuàng)新動(dòng)態(tài)全景圖和產(chǎn)業(yè)技術(shù)路線圖。

近年來，我國對(duì)于CBP的應(yīng)用愈加廣泛，其中24.3%應(yīng)用于膿毒癥［11］。CBP可清除膿毒癥患者機(jī)體內(nèi)的炎癥因子，目前療效較明確的對(duì)象是膿毒癥合并AKI或液體過負(fù)荷的患者，但具體的時(shí)機(jī)仍未明確［12］。對(duì)于膿毒癥休克患兒，CBP的治療仍存在一定爭議。

膿毒癥是感染引起機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴，從而影響組織器官損傷的一種臨床綜合征。其目前仍是危重癥患兒死亡的主要原因之一。2004—2012年美國43家兒童醫(yī)院的兒科重癥監(jiān)護(hù)室的數(shù)據(jù)顯示膿毒癥的患病率可達(dá)7.7%［9］。減少膿毒癥中各種炎癥因子或可改善膿毒癥預(yù)后。

所有患兒均符合CBP治療指征，符合中國醫(yī)師協(xié)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)兒科專家委員會(huì)2012年發(fā)布的《連續(xù)血液凈化治療兒童嚴(yán)重膿毒癥的專家共識(shí)》［9］。根據(jù)是否行血液凈化治療分為血液凈化組（CBP組）和對(duì)照組（Con組）。對(duì)照組患兒達(dá)到膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)，但患兒家屬拒絕行血液凈化治療。根據(jù)患兒28天結(jié)局預(yù)后，分為存活組和死亡組。根據(jù)膿毒癥休克患者是否合并AKI，分為膿毒癥AKI組和膿毒癥非AKI組。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：復(fù)兒倫審2018-219號(hào)），并在其他分中心倫理委員會(huì)備案。所有患者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意。

相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量，高容量血液濾過能清除更多的炎癥因子，從而改善膿毒癥預(yù)后，但后續(xù)研究結(jié)果則并不支持此結(jié)論［16］。崔云等［17］發(fā)現(xiàn)高容量血液濾過與標(biāo)準(zhǔn)劑量連續(xù)性靜脈血液濾過治療嚴(yán)重膿毒癥患兒療效差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中59例接受CBP治療的患兒分別采用CVVHDF模式和CVVH模式，治療劑量均稍高于標(biāo)準(zhǔn)劑量，但與預(yù)后并不相關(guān)。近期對(duì)于CBP治療膿毒癥的模式并不局限于基本模式，而是著眼于雜合模式，如雙重血漿濾過、耦合血漿過濾吸附等。耦合血漿過濾吸附基于血漿吸附，可以非選擇性去除炎癥因子。大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)初步研究雖未發(fā)現(xiàn)其可有效降低死亡率，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)其有助于改善預(yù)后［18］。因此，后續(xù)可以將其他雜合模式用于治療膿毒癥休克。

一定時(shí)期內(nèi)傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)對(duì)一國經(jīng)濟(jì)發(fā)展起著支撐作用，發(fā)達(dá)國家也不例外.下面以日本、瑞典為例分析傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的國際經(jīng)驗(yàn).

目前CBP治療膿毒癥的對(duì)象主要是膿毒癥合并AKI患兒或是膿毒癥休克患兒，對(duì)于不合并AKI的膿毒癥休克患兒關(guān)注度較少。在本研究中，CBP治療膿毒癥休克非AKI患兒相對(duì)對(duì)照組療效并不明顯，28天存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，炎癥指標(biāo)、心血管及腎功能等的變化量在對(duì)照組和血液凈化組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此說明對(duì)于膿毒癥休克非AKI患兒行CVVHDF模式或CVVH模式的CBP治療并無益處。另外，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的乳酸及APTT下降值高于血液凈化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015，P=0.008）。對(duì)于乳酸，可能原因?yàn)檠簝艋M在經(jīng)過常規(guī)治療后有所改善，后行CBP治療則改善不明顯。而APTT改變可能與血液凈化組行CBP治療需要肝素抗凝，故其下降值低于對(duì)照組。對(duì)于此類患兒，需要進(jìn)一步研究以證實(shí)CBP的有效性。

本研究存在以下局限性：（1）未考慮CBP治療膿毒癥休克產(chǎn)生的相關(guān)并發(fā)癥，后續(xù)研究中需要對(duì)其進(jìn)行記錄，并分析并發(fā)癥對(duì)于預(yù)后的影響；（2）炎癥指標(biāo)未包含拓展至細(xì)胞因子，后續(xù)研究需要進(jìn)一步明確CBP前后細(xì)胞因子的變化。

對(duì)于膿毒癥休克患兒，CBP采用單一模式治療并不能改善預(yù)后，且對(duì)炎癥指標(biāo)、心血管功能、腎功能等的改善并不明顯，將其用于膿毒癥非AKI患兒，仍待商榷。

作者貢獻(xiàn)聲明應(yīng)佳云數(shù)據(jù)整理和分析，論文撰寫和修訂。王瑩，朱曉東，張育才數(shù)據(jù)收集。陳偉明，陸國平研究設(shè)計(jì)，論文修訂。

瓷器的裝飾紋飾有兩大類：一類繼承陶器裝飾傳統(tǒng)，以圖案飾之；一類則是創(chuàng)新，彩繪中國畫。無論是繼承，還是創(chuàng)新，以表達(dá)人類的思想情感為主旨的理念沒變。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。