肖澤讓，何書典，邢柏

膿毒癥是感染所致的系統(tǒng)免疫反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，早期病死率超過20%，嚴(yán)重威脅人類健康［1］。盡管隨著膿毒癥防治意識(shí)和管理水平的提高，該病的早期病死率較過去十年有所下降，但越來越多的幸存者由于持續(xù)器官衰竭而進(jìn)展為慢重癥，尤其是長(zhǎng)期依賴器官支持技術(shù)而滯留于急診重癥監(jiān)護(hù)病房（emergency intensive care unit，EICU）的老年膿毒性休克患者，也使得其醫(yī)療費(fèi)用和長(zhǎng)期病死率明顯增高［2-3］。因此，早期識(shí)別慢重癥高危人群并給予積極的個(gè)體化干預(yù)是防止或減少膿毒癥進(jìn)展為慢重癥的重要手段。但目前慢重癥發(fā)生的相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，也缺乏有效的識(shí)別工具或血清生物標(biāo)志物以應(yīng)用于慢重癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估［4］。既往研究表明，與簡(jiǎn)單量化的危險(xiǎn)因素相比，疾病預(yù)測(cè)模型可有效地篩選高?；颊?，其中列線圖是一種可以通過整合多種危險(xiǎn)因素并實(shí)現(xiàn)圖形化、可視化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［5-6］。然而，迄今為止較少有研究探討列線圖模型在預(yù)測(cè)老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值。因此，本研究擬采用Logistic回歸確定該類患者進(jìn)展為慢重癥的早期危險(xiǎn)因素，并以此構(gòu)建預(yù)測(cè)慢重癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，旨在為臨床醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別慢重癥高危人群提供一種客觀工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院EICU于2019年1月—2022年1月連續(xù)收治的252例老年膿毒性休克患者作為訓(xùn)練集。其中，男143例，女109例，年齡65~85歲，平均（75.14±5.31）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲。（2）首次診斷為膿毒性休克，診斷依據(jù)2016年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《膿毒癥和膿毒性休克定義的第三次國(guó)際共識(shí)（Sepsis-3.0）》中膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在感染+序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分≥2分，且伴有持續(xù)性低血壓［經(jīng)充分液體復(fù)蘇后仍需應(yīng)用血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）］和血清乳酸（lactate，Lac）水平>2 mmol/L［7］。（3）自起病至入住EICU時(shí)間＜24 h，且EICU停留時(shí)間≥24 h。（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有創(chuàng)傷、急性中毒、急性心腦血管疾病、心臟驟停、氣管切開的患者。（2）伴有難以控制感染源者，如無法切除或引流的腸道壞死、梗阻性膽道感染等。（3）伴有脊髓損傷或神經(jīng)肌肉疾病者。（4）伴有慢性器官衰竭、血液病、惡性腫瘤等終末期患者。（5）應(yīng)用免疫抑制劑或器官移植后患者。（6）14 d內(nèi)死亡、病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入其他科室、臨床資料不完整、放棄治療或自動(dòng)出院者。根據(jù)老年膿毒性休克患者是否進(jìn)展為慢重癥，將其分為慢重癥組（86例）和非慢重癥組（166例）。慢重癥定義為EICU停留時(shí)間≥14 d，且伴有持續(xù)器官功能障礙（心血管系統(tǒng)SOFA評(píng)分≥1分，或其他器官系統(tǒng)SOFA評(píng)分≥2分）［8］。建模后另外選取我院ICU于2022年1—4月收治的老年膿毒性休克患者74例作為驗(yàn)證集用于外部驗(yàn)證。其中男46例，女28例，年齡65~85歲，平均（75.81±5.47）歲。在數(shù)據(jù)收集前，本研究獲得海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核和批準(zhǔn)（倫理號(hào)：20220519）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法全部研究對(duì)象入住EICU后均根據(jù)《膿毒癥和膿毒性休克定義的第3次國(guó)際共識(shí)（Sepsis-3.0）》中的治療推薦意見給予規(guī)范治療，包括血流動(dòng)力學(xué)和Lac監(jiān)測(cè)、早期目標(biāo)導(dǎo)向液體復(fù)蘇、血管活性藥物應(yīng)用、感染灶處理和留取病源微生物學(xué)標(biāo)本、抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療或目標(biāo)性治療、器官支持和對(duì)癥處理等措施［7］。并記錄是否應(yīng)用機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV）和 連 續(xù) 腎 臟 替 代 治 療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等。

1.2.2 一般資料收集收集所有患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、查爾森合并癥指數(shù)（charlson comorbidity index，CCI）評(píng)分、感染灶分布，入住EICU后24 h內(nèi)臨床相關(guān)指標(biāo)最差值，包括SOFA評(píng)分和腹內(nèi)壓（intra abdominal pressure，IAP）。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者入住EICU后采集外周靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀（7600型，羅氏日立）檢測(cè)血清Lac水平；采用電化學(xué)發(fā)光分析法檢測(cè)血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平，并記錄其入住EICU后24 h內(nèi)的最差值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0及R-studio 4.1.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸確定老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以此通過R軟件rms程序包構(gòu)建預(yù)測(cè)慢重癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。采用Bootstrap法對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。分別通過校準(zhǔn)曲線和受試者工作特征（ROC）曲線驗(yàn)證模型的校準(zhǔn)度和區(qū)分度，并采用決策曲線分析法（DCA）確定模型的臨床實(shí)用性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 慢重癥組與非慢重癥組患者的臨床資料比較訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者年齡（t=0.950）、性別比例（χ2=0.689）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在訓(xùn)練集中，老年膿毒性休克患者慢重癥的發(fā)生率為34.13%（86/252）。2組患者間性別比例、BMI、感染部位分布以及血清Lac、PCT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者間年齡、CCI評(píng)分、SOFA評(píng)分、IAP的構(gòu)成比以及CRRT和MV比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的影響因素分析以老年膿毒性休克患者是否進(jìn)展為慢重癥為因變量（是=1，否=0），以表1中2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，包括年齡（≥75歲=1，＜75歲=0）、CCI評(píng)分（≥3分=1，＜3分=0）、SOFA評(píng)分（＞10分=3，6～10分=2，2～5分=1，以2～5分為參照）、IAP（＞25 mmHg=4，21～25 mmHg=3，16～20 mmHg=2，≤15 mmHg=1，以≤15 mmHg為參照）、是否應(yīng)用MV和CRRT（是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡對(duì)老年膿毒性休克患者是否進(jìn)展為慢重癥無明顯影響（P＞0.05）；CCI評(píng)分≥3分、SOFA評(píng)分升高、IAP升高，應(yīng)用MV和CRRT是老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.3 慢重癥風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，通過R軟件利用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖1。在繪制出的列線圖預(yù)測(cè)模型中，根據(jù)每個(gè)變量的取值向評(píng)分標(biāo)尺進(jìn)行垂直投射可以對(duì)應(yīng)一個(gè)得分，將所有變量對(duì)應(yīng)得分進(jìn)行總計(jì)，通過對(duì)應(yīng)的總分軸向慢重癥發(fā)生概率軸進(jìn)行投射，可以預(yù)測(cè)某一老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的風(fēng)險(xiǎn)概率。

2.4 慢重癥風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證在訓(xùn)練集中通過使用Bootstrap重復(fù)自抽樣法對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。校準(zhǔn)曲線顯示，模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的理想曲線和預(yù)測(cè)曲線的走勢(shì)軌跡均基本一致，具有較高的校準(zhǔn)度，見圖2。ROC曲線分析結(jié)果顯示，模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的ROC曲線下面積分別為0.806（95%CI：0.750～0.862）和0.802（95%CI：0.697～0.908），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.068，P=0.946），具有較好的區(qū)分度，見圖3。此外，本研究進(jìn)一步通過繪制DCA評(píng)估該模型的臨床實(shí)用性。結(jié)果顯示，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中當(dāng)該模型的閾值均在0.10～0.90之間時(shí)，該模型有臨床獲益優(yōu)勢(shì)，見圖4。

3 討論

3.1 ICU中膿毒癥進(jìn)展為慢重癥的現(xiàn)狀一項(xiàng)針對(duì)外科ICU的301例新發(fā)膿毒癥患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，僅4%的患者在發(fā)病后14 d內(nèi)死亡，63%的患者得到快速恢復(fù)，而其余33%的患者進(jìn)展為慢重癥，且進(jìn)展為慢重癥的患者1年病死率為44%，明顯高于非慢重癥患者的5%［9］。此外，有研究也表明，高齡、膿毒性休克是重癥患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。在本研究中，EICU老年膿毒性休克患者慢重癥的發(fā)生率為34.13%（86/252），與上述在外科ICU中的研究結(jié)果基本一致。因此，老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥在臨床上是一個(gè)日益嚴(yán)重的問題，評(píng)估慢重癥發(fā)生高?；颊卟⒅贫▊€(gè)體化的預(yù)防和治療策略對(duì)降低這類患者的慢重癥發(fā)生率和改善長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要，也是目前EICU臨床工作中亟須解決的難題。

Tab.1 Comparison of the clinical data between the chronic critical illness group and the non-chronic critical illness group表1慢重癥組與非慢重癥組患者的臨床資料比較 ［例（%）］

Tab.2 The Logistic regression analysis of influencing factors of progression to chronic critical illness in elderly patients with septic shock表2老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥影響因素的Logistic回歸分析

Fig.1 Nomogram prediction model of the progression to chronic critical illness in elderly patients with septic shock圖1老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的列線圖預(yù)測(cè)模型

Fig.2 The calibration curve of the model圖2模型的校準(zhǔn)曲線

Fig.3 ROC curve of the model圖3模型的ROC曲線

3.2 老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的危險(xiǎn)因素分析綜合既往研究結(jié)果表明，年齡、CCI評(píng)分、SOFA評(píng)分、IAP、需要MV和CRRT等因素可能與重癥患者進(jìn)展為慢重癥有關(guān)［2-3，10-11］。因此，本研究納入這些指標(biāo)進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示，慢重癥組與非慢重癥組患者在年齡、CCI評(píng)分、SOFA評(píng)分、IAP的構(gòu)成比以及需要CRRT和MV比例等方面存在差異。多因素分析結(jié)果顯示，CCI評(píng)分≥3分、SOFA評(píng)分升高、IAP升高、MV以及CRRT是老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，慢性合并癥增多，基礎(chǔ)狀況更差，器官損傷的恢復(fù)較慢，導(dǎo)致慢重癥發(fā)生率也隨之增高［2-3］。但在本研究中，年齡并不是慢重癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其中原因可能與本研究中相對(duì)年輕的老年人所占比例相對(duì)較高有關(guān)（＜75歲患者占41.27%）。CCI評(píng)分是一種對(duì)患者既往健康狀況進(jìn)行量化并評(píng)價(jià)其慢性合并癥嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，CCI評(píng)分越高，慢性合并癥負(fù)荷越重，并已被證實(shí)與膿毒癥患者預(yù)后密切相關(guān)［12］。本研究也證實(shí)，CCI評(píng)分≥3分是老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明既往慢性合并癥數(shù)量越多，機(jī)體各器官代償能力和機(jī)體抵抗力越差，這類患者發(fā)生器官損傷后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)、并具有二次感染風(fēng)險(xiǎn)，從而更容易導(dǎo)致慢重癥的發(fā)生。SOFA評(píng)分是EICU評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的常用工具之一，SOFA評(píng)分越高，器官功能障礙程度越重，患者的預(yù)后越差［13］。陳亮等［14］研究顯示，入院時(shí)SOFA評(píng)分升高的膿毒癥患者更容易進(jìn)展為慢重癥，這與本研究結(jié)果一致，提示SOFA評(píng)分越高，膿毒癥患者炎癥反應(yīng)所致的器官衰竭程度越重，器官恢復(fù)的時(shí)間越長(zhǎng)，也更多面臨著院內(nèi)感染、營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)等的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致EICU停留時(shí)間延長(zhǎng)和慢重癥的發(fā)生。膿毒性休克患者由于大量的液體復(fù)蘇、炎癥反應(yīng)所致的急性胃腸功能損傷等因素導(dǎo)致IAP升高的風(fēng)險(xiǎn)增大，升高的IAP一方面通過影響腹腔臟器組織灌注進(jìn)一步加重器官衰竭程度；另一方面易發(fā)生腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持不耐受或無法持續(xù)實(shí)施，導(dǎo)致早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持無法達(dá)到目標(biāo)，從而增加營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，繼發(fā)慢重癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加［15］。既往研究表明，需要MV和CRRT的膿毒性休克患者的炎癥反應(yīng)和器官損傷程度更加嚴(yán)重，發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大，更容易進(jìn)展為慢重癥［16-17］，這與本研究結(jié)果一致。因此，老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥是多種因素綜合作用的結(jié)果，在EICU的治療過程中更應(yīng)關(guān)注慢性合并癥的同步治療，并通過優(yōu)化器官功能支持和實(shí)施IAP分級(jí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管理以減少營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和縮短MV、CRRT時(shí)間，從而降低慢重癥發(fā)生率。

3.3 慢重癥預(yù)測(cè)模型的有效性列線圖是一種基于多因素分析的模型，通過整合多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)事件發(fā)生的概率進(jìn)行個(gè)性化準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本研究基于上述影響老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證均顯示出良好的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性。因此，本研究構(gòu)建了一個(gè)具有較高可靠性和實(shí)用性的列線圖模型，可以用于預(yù)測(cè)每個(gè)老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥的概率。

綜上所述，本研究通過整合CCI評(píng)分、SOFA評(píng)分、IAP、MV和CRRT這5個(gè)預(yù)測(cè)因子構(gòu)建了預(yù)測(cè)老年膿毒性休克患者進(jìn)展為慢重癥風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，該模型具有較高的預(yù)測(cè)效能和臨床應(yīng)用價(jià)值，將有助于臨床醫(yī)師以一種更容易理解的工具對(duì)該類患者進(jìn)展為慢重癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行篩查和評(píng)估，從而有利于早期發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，并采取針對(duì)性的干預(yù)措施來達(dá)到減少慢重癥發(fā)生的預(yù)防效果。然而本研究尚存在一些不足之處，如本研究樣本量有限，同時(shí)排除了部分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，故可能存在選擇偏倚，因而限制了模型的應(yīng)用范圍。另外，本研究在構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型后，僅通過小樣本隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。因此，該列線圖預(yù)測(cè)模型仍需要進(jìn)一步行多中心、大樣本的外部驗(yàn)證，以保證其具有更好的臨床推廣。