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        表觀遺傳修飾在過(guò)敏性鼻炎中的作用

        2022-12-21 16:52:55李靜周義兵陳若希邱昌余程雷
        關(guān)鍵詞:表觀表型甲基化

        李靜,周義兵,陳若希,邱昌余,程雷

        表觀遺傳學(xué)(epigenetics)的概念于1939年首先由Waddington提出,從一定程度上解釋了基因型向表型轉(zhuǎn)變過(guò)程中的分子及生物學(xué)機(jī)制,即保持DNA測(cè)序不變而表型發(fā)生可遺傳的改變,包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA等[1]。表觀遺傳修飾可調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄及基因組穩(wěn)定性,從而使基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控改變,擾亂生物通路并在人類(lèi)疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。因此,表觀遺傳學(xué)在眾多領(lǐng)域被廣泛研究,例如惡性腫瘤、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[2- 4]。

        眾所周知,過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是由基因和環(huán)境共同作用所引起的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。研究顯示,AR的遺傳度為33%~91%[5]。全基因組研究證實(shí),AR發(fā)病機(jī)制中有多個(gè)易感位點(diǎn)及候選基因,但每個(gè)基因中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的等位基因卻只占總體遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一小部分[5- 6]。AR及哮喘均為氣道過(guò)敏性疾病,且部分患者常常是兩種疾病并存的狀態(tài)。在表觀遺傳學(xué)研究方面,針對(duì)哮喘或AR伴哮喘的研究較單純AR更早、更廣泛[7]。大量研究表明表觀遺傳修飾可影響免疫通路富集的Th1、Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),可使多種細(xì)胞因子表達(dá)異常,并在上皮細(xì)胞中表現(xiàn)出來(lái)[8- 9]。鑒于“同一氣道同一疾病”的理念,有學(xué)者認(rèn)為AR和哮喘可能有共同的免疫遺傳學(xué)機(jī)制,致敏基因位點(diǎn)可引起系統(tǒng)性的變態(tài)反應(yīng)[10]。本文對(duì)近年來(lái)AR的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

        1 DNA甲基化與AR

        DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)且研究最為廣泛的表觀遺傳修飾,其通常發(fā)生在CG二核苷酸中的胞嘧啶(CpGs)5位碳原子上[3]。研究發(fā)現(xiàn),有些基因的甲基化水平與哮喘或AR發(fā)病呈正相關(guān)(如AXL基因的CpGs)[11],而有些則呈負(fù)相關(guān)(如GATA- 3基因的CpGs、IL-13基因的CpG38)[12-13]。一項(xiàng)對(duì)455名新生兒長(zhǎng)達(dá)16年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在單一CpG水平上雖然未發(fā)現(xiàn)與哮喘顯著相關(guān)的DNA甲基化,但確定了16個(gè)與哮喘顯著相關(guān)的差異甲基化區(qū)域(differentially methylated regions,DMRs),并且DMRs與AR伴或不伴哮喘均顯著相關(guān)[14]。Jahreis 等[15]在哮喘模型中發(fā)現(xiàn)了13個(gè)與啟動(dòng)子或增強(qiáng)子高甲基化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄下調(diào)基因,認(rèn)為GATA- 3阻滯劑鋅指蛋白1可能是Th2驅(qū)動(dòng)的哮喘易感性增加的潛在介質(zhì)。Zhang 等[16]發(fā)現(xiàn)了35個(gè)與過(guò)敏相關(guān)的CpGs,其中cg10159529的DNA甲基化與外周血IL- 5受體的表達(dá)強(qiáng)度相關(guān)。Legaki等[17]認(rèn)為ACOT7、EPX、KCNH2、SIGLEC8、TNIK、FOXP1、ATPAF2、ZNF862、ADORA3、ARID3A、IL5RA、METRNL及 ZFPM1這13個(gè)基因是外周血及鼻黏膜上皮細(xì)胞中較為常見(jiàn)的DMRs,其在AR中的作用還有待進(jìn)一步探索。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),屋塵螨變應(yīng)原組分Derp1致敏的AR母鼠發(fā)生 FOXP3的DNA甲基化改變,可使其子代小鼠發(fā)生免疫異常[18]。不僅如此,小鼠跨代哮喘模型研究還發(fā)現(xiàn),這種DNA甲基化改變可以遺傳超過(guò)2代[15]。人群研究同樣如此,相比于母親沒(méi)有哮喘病史,那些母親有哮喘病史的兒童外周血和臍帶血均有明顯的DNA甲基化改變[19]。妊娠期間母體尿液中一種鄰苯二甲酸丁芐酯(butyl benzyl phthalate,BBP)的代謝產(chǎn)物——鄰苯二甲酸單丁酯(mono-n-butyl phthalate,MBP)濃度較高與6歲以下子代兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加有相關(guān)性[15]。甚至,妊娠期暴露于BBP的母親母乳喂養(yǎng)也可使子代嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。眾多研究表明,表觀遺傳改變是可遺傳的,甚至可能代代相傳,使后代患過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高[9]。

        環(huán)境與表觀遺傳學(xué)密切相關(guān),基因和環(huán)境的交互作用導(dǎo)致的表觀遺傳改變可促進(jìn)AR和哮喘的發(fā)生[4,20]。當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化時(shí),表觀遺傳基因組可發(fā)生快速的DNA甲基化改變。研究發(fā)現(xiàn),在草花粉暴露3h后外周血單核細(xì)胞便可發(fā)生表觀遺傳改變[21]。與健康對(duì)照組相比,AR患者組有42個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生了顯著的甲基化水平增高。通過(guò)焦磷酸測(cè)序發(fā)現(xiàn),草花粉暴露后TPSG1(tryptase gamma 1)、SLFN12(schlafen 12)及MUC4(mucin 4)基因的DNA可發(fā)生不同的甲基化變化;進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),SLFN12的DNA甲基化基線(xiàn)水平可預(yù)測(cè)患者花粉暴露后過(guò)敏癥狀的嚴(yán)重程度,而MUC4的DNA甲基化變化值與鼻呼氣氣流的降低程度有相關(guān)性[21]。接觸高濃度的CO、NO2及PM2.5可使哮喘患者FOXP3基因的DMRs水平增高[22]。類(lèi)似的變化也出現(xiàn)在AR患者中,研究發(fā)現(xiàn)生命早期的環(huán)境因素可顯著影響免疫系統(tǒng)及組織細(xì)胞的表觀遺傳改變,尤其是PM2.5可促進(jìn)CD4+細(xì)胞IFN-λ基因啟動(dòng)子的DNA甲基化,從而促進(jìn)兒童AR的發(fā)生[23- 26]。Morin 等[26]研究顯示,嬰兒時(shí)期的上呼吸道微生物組成參與了兒童時(shí)期AR的發(fā)展,且在一定程度上是通過(guò)改變上呼吸道黏膜上皮細(xì)胞的DNA甲基化來(lái)介導(dǎo)的。研究認(rèn)為吸煙、空氣污染物、霉菌及潮濕環(huán)境可以增加過(guò)敏性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[9,14,27]。Qi等[14]從表觀遺傳學(xué)角度分析了4個(gè)環(huán)境因素(主動(dòng)吸煙、被動(dòng)吸煙、寵物接觸、房屋中潮濕和霉菌環(huán)境)與過(guò)敏性疾病之間的關(guān)系,結(jié)果顯示在60個(gè)CpGs中cg03565274與寵物接觸的相關(guān)性最密切,且其甲基化水平與AR及哮喘發(fā)病呈負(fù)相關(guān),無(wú)論是出生后就接觸寵物還是幼兒期或中學(xué)時(shí)期開(kāi)始接觸寵物的兒童,cg03565274的DNA甲基化水平均較高。這一結(jié)果也從表觀遺傳學(xué)角度提示長(zhǎng)期接觸寵物的兒童不易罹患過(guò)敏性疾病,但其他3個(gè)環(huán)境因素與所觀察的60個(gè)CpGs甲基化水平并無(wú)明顯相關(guān)性。

        與AR及哮喘相關(guān)的DNA甲基化信號(hào)主要由特異性IgE驅(qū)動(dòng),因此鼻黏膜上皮細(xì)胞DNA甲基化可作為IgE致敏的標(biāo)志物[14]。在下鼻甲鼻刷樣本中發(fā)現(xiàn)了可復(fù)制的AR和哮喘的DNA甲基化譜,其可作為氣道過(guò)敏性疾病潛在的生物標(biāo)志物,并可用于預(yù)測(cè)兒童AR或哮喘的發(fā)生[14,28]。

        世界上首批DNA甲基化拮抗劑是2004年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的氮雜胞苷及地西他濱,用于治療白血病[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,患有哮喘的雌性大鼠在交配前使用DNA甲基化拮抗劑,可避免其將哮喘的遺傳表型傳遞給下一代,而吸入糖皮質(zhì)激素及β受體激動(dòng)劑則無(wú)法避免[30- 31]。研究還發(fā)現(xiàn),使用DNA甲基化拮抗劑對(duì)母親暴露于BBP所導(dǎo)致的過(guò)敏性哮喘表型高風(fēng)險(xiǎn)的子代小鼠進(jìn)行治療,其肺泡灌洗液中卵清蛋白、卵清蛋白特異性氣道阻力、嗜酸粒細(xì)胞、IgE以及IL- 4、IL- 5和IL-13等細(xì)胞因子水平均降低,表明DNA甲基化拮抗劑可逆轉(zhuǎn)母體BBP相關(guān)的氣道炎癥[15]。隨著研究的深入,DNA甲基化拮抗劑未來(lái)有可能成為治療AR及哮喘等過(guò)敏性疾病的新方式。

        2 組蛋白修飾與AR

        相比于DNA甲基化,目前對(duì)組蛋白修飾的研究相對(duì)較少。組蛋白修飾包括組蛋白乙?;?、甲基化、磷酸化、泛素化等,其在DNA損傷修復(fù)、核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及活性的調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮一定作用[3,32- 33]。

        組蛋白乙?;山M蛋白乙?;?histone acetyltransferases,HATs)及組蛋白去乙?;?histone deacetylases,HDACs)調(diào)節(jié)。Alaskhar等[33]對(duì)組蛋白修飾在過(guò)敏性疾病中的作用進(jìn)行綜述,認(rèn)為組蛋白修飾在促進(jìn)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與氣道重塑過(guò)程中具有一定的調(diào)節(jié)作用,還與過(guò)敏癥狀有直接聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn),AR患者及AR小鼠的免疫細(xì)胞中HDACs水平均明顯增高,HDACs水平升高可抑制鉀離子通道1的功能,使鼻黏膜上皮細(xì)胞功能紊亂從而產(chǎn)生鼻部癥狀[34]。Steelant等[35]的研究與之基本吻合,認(rèn)為HDACs活性與鼻黏膜上皮細(xì)胞完整性呈負(fù)相關(guān),可將其作為上皮屏障功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。AR小鼠使用HDACs抑制劑治療后,鼻部癥狀緩解[34]。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn),HDACs抑制劑可使FOXP3、IL-10及IFN-λ的表達(dá)量增高,IL- 4及IgE水平降低,這些結(jié)果從Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的炎癥通路角度解釋了其治療機(jī)制[36- 37]。目前對(duì)HDACs抑制劑的臨床試驗(yàn)正在腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展,其安全性和有效性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)[38]。

        在哮喘方面的研究發(fā)現(xiàn),組蛋白甲基化與CD4+的T細(xì)胞分化相關(guān),組蛋白H3賴(lài)氨酸4三甲基化與IFN-γ和IL- 4的轉(zhuǎn)錄增加有關(guān)[4]。而組蛋白甲基化、磷酸化和泛素化等修飾在AR中的作用仍有待進(jìn)一步研究。

        3 非編碼RNA與AR

        非編碼RNA包括微小RNA(microRNA,miRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)等,其雖不能編碼蛋白質(zhì),但可在生物進(jìn)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

        miRNA是一類(lèi)由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA,在轉(zhuǎn)錄后通過(guò)阻斷mRNA翻譯或改變mRNA穩(wěn)定性來(lái)調(diào)控基因表達(dá),與AR密切相關(guān)[39- 40]。研究發(fā)現(xiàn),miRNAlet- 7f、miRNA- 9、miRNA-17-18-19- 20- 92、miRNA- 26a/b、miRNA- 27a/b、miRNA-125b、miRNA-155可使巨噬細(xì)胞向促炎M1表型極化,而miRNAlet- 7a/b/c/d/e、miRNA- 21、miRNA- 34、miRNA-124、miRNA-146a/b、miRNA- 223- 3p、miRNA- 511- 3p則促進(jìn)向抗炎M2表型極化[41]。miRNA在AR和哮喘中的作用,有上調(diào)和下調(diào)之分。已知上調(diào)的包括miR- 498、miR-187、miR- 874、miR-143、miR- 886- 3p、miR-133b、miR- 375、miR- 487b、miR-16等,下調(diào)的包括miR-18a、miR-126、let- 7e、miR-155、miR- 224、miR-149等[42- 43]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)hsa-miR- 93- 5p、hsa-miR- 92a- 3p、hsa-miR- 21- 5p可調(diào)控SLC14A1、SNCA、TNS1、KAT2B基因,并可能在AR合并哮喘綜合征中發(fā)揮著重要作用[44]。文獻(xiàn)報(bào)道,AR患者鼻黏膜組織及外周血中均發(fā)現(xiàn)有miRNA的改變,其通過(guò)影響鼻黏膜2型固有淋巴樣細(xì)胞、外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞而進(jìn)一步調(diào)控炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[39]。此外,近年陸續(xù)的研究表明miR-135a、miR-146a、miR-149、miR-181a、miR- 323- 3p、miR- 92b、miR- 210、miR- 34a及miR-199- 3p等均可能在AR等過(guò)敏性氣道炎癥中發(fā)揮著一定的調(diào)節(jié)作用[45- 49]。主要表現(xiàn)在miRNA可干擾炎癥通路,使Th1/Th2細(xì)胞比例失調(diào),IL- 4、IL-13等炎癥因子及IgE異常表達(dá),干擾肥大細(xì)胞激活及脫顆粒[43,45,49]。

        circRNA是一種閉環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA。高通量基因測(cè)序研究發(fā)現(xiàn),circRNA的miRNA分子海綿效應(yīng)在AR發(fā)病中也具有重要作用,表現(xiàn)在AR患者鼻黏膜上皮細(xì)胞中hsa-circ- 0008668、circTRIQK表達(dá)上調(diào),hsa-circ- 0029853、circRNA- 01002表達(dá)下調(diào)[50]。circDdx17使miR-17表達(dá)量降低,從而可緩解卵清蛋白誘導(dǎo)的AR小鼠癥狀和病理?yè)p害,提示circDdx17對(duì)AR的發(fā)生發(fā)展具有保護(hù)作用,未來(lái)有望成為新的治療方向[51]?;颊弑丘つど掀ぜ?xì)胞體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),敲除circARRDC3基因可使IL-13誘導(dǎo)的鼻黏膜上皮細(xì)胞中粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)和黏蛋白5AC的水平降低,使細(xì)胞穩(wěn)定性增加并抑制凋亡。miR- 375的表達(dá)水平與circARRDC3及KLF4(krueppellike factor 4)負(fù)相關(guān),而circARRDC3和KLF4的表達(dá)呈正相關(guān),即circARRDC3可通過(guò)調(diào)節(jié)miR375/KLF4 軸促進(jìn)AR的發(fā)生發(fā)展[52]。

        lncRNA是一種競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA,也可通過(guò)miRNA海綿效應(yīng)調(diào)節(jié)目標(biāo)mRNA的3’端未翻譯區(qū),但其在過(guò)敏性疾病方面的研究尚少見(jiàn)。有報(bào)道認(rèn)為lncRNA在IL-13分泌的正向調(diào)控、FcεRI和NF-κB信號(hào)通路中發(fā)揮一定的作用,還可促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的分化與激活[39]。新近的研究顯示,circHIPK3和lncGAS5通過(guò)調(diào)節(jié)共同靶標(biāo)miR- 495而促進(jìn)Th2分化,從而加重AR小鼠的癥狀。鼻內(nèi)給予circHIPK3/lncGAS5敲除的慢病毒可通過(guò)下調(diào)GATA- 3而減輕AR癥狀[53]。綜上可知,通過(guò)分子海綿效應(yīng)circRNA及l(fā)ncRNA 可改變miRNA結(jié)合mRNA 的能力,即通過(guò)circRNA/lncRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響疾病的走向[51- 53]。

        綜上,本文從DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA三個(gè)方面總結(jié)了表觀遺傳修飾在AR中的作用。然而,AR為多基因遺傳病,且炎癥通路中涉及的細(xì)胞因子/趨化因子眾多,因此表觀遺傳修飾作用靶點(diǎn)也較多,作用通路及調(diào)控機(jī)制仍不明確。目前的研究在取材、研究技術(shù)、研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法及年齡分層等方面還有待完善[17]。表現(xiàn)在:(1)既往表觀遺傳學(xué)研究多取材于外周血和鼻黏膜上皮細(xì)胞,且血液中單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞是目前研究中常用的免疫細(xì)胞,然而表觀遺傳的改變有細(xì)胞和組織特異性,因此血液中其它類(lèi)型免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)和其他呼吸道細(xì)胞(如杯狀細(xì)胞)的表觀遺傳修飾尚需研究補(bǔ)充[4,17]。表觀遺傳可影響多種疾病、多個(gè)器官,因此傳統(tǒng)的高通量測(cè)序技術(shù)所得的表觀遺傳標(biāo)志物的敏感性和特異性較低,目前單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展則提供了更佳的技術(shù)條件。(2)有學(xué)者認(rèn)為DNA甲基化水平存在種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、環(huán)境、年齡及性別等方面的差異[9,54- 55]。如何排除混雜因素仍需更嚴(yán)密的研究設(shè)計(jì)。此外,目前的研究多為橫斷面研究,受時(shí)間限制縱向研究尚不多。(3)研究發(fā)現(xiàn)利用牧草花粉和塵螨制劑進(jìn)行舌下免疫治療可以使患者FOXP3基因的CpG位點(diǎn)DNA甲基化水平降低[3],但免疫治療能否避免將AR和/或哮喘的遺傳表型傳遞給下一代仍需深入研究。細(xì)胞因子拮抗劑(如奧馬珠單抗)在哮喘及AR領(lǐng)域初顯成效,其能否降低患者表觀遺傳水平、能否避免將遺傳表型傳遞給子女也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

        綜上所述,目前的研究成果顯示,表觀遺傳改變有望用于AR的早期檢測(cè)、治療和預(yù)防,在預(yù)測(cè)和評(píng)估治療的療效方面也有潛在價(jià)值[39- 40,56]。

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