李晁金子，黃富表，杜曉霞，張豪杰，張通

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，a.神經(jīng)康復(fù)科；b.作業(yè)療法科，北京市100068

0 引言

大腦具有可塑性，在腦卒中后不同恢復(fù)階段出現(xiàn)相應(yīng)的重組和代償[1]。神經(jīng)癥狀的改善主要發(fā)生在腦卒中后前10 周[2-4]。卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的機(jī)制，尤其是上肢和手功能恢復(fù)，一直受到關(guān)注。采用正電子發(fā)射型斷層顯像、功能核磁共振成像(functional mag‐netic resonance imaging,fMRI)、經(jīng)顱磁刺激(transcra‐nial magnetic stimulation,TMS)、功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)等方法，可以研究大腦自發(fā)恢復(fù)或與康復(fù)訓(xùn)練相關(guān)恢復(fù)的腦可塑性變化[5-8]。fNIRS 具有便攜、操作相對(duì)簡(jiǎn)單、不受體內(nèi)金屬影響、可在受試者靜態(tài)或動(dòng)態(tài)下進(jìn)行監(jiān)測(cè)等多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)[9-11]。

手運(yùn)動(dòng)任務(wù)相關(guān)的感興趣區(qū)(region of interest,ROI)包括感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(sensorimotor cortex,SMC)、運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)(premotor cortex,PMC)、輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(supplementary motor area,SMA)、小腦和前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)等[12]。這些區(qū)域在手主動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)被激活，不同區(qū)域的激活程度因神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度、損傷位置、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)任務(wù)復(fù)雜度等不同而有差異[13-16]。我們團(tuán)隊(duì)前期的研究建立了具有可行性的fNIRS 操作模型，以觀察健康人在利手、非利手主動(dòng)抓握-釋放任務(wù)下半球激活的差異[17]；并且在病例系列研究中觀察到腦卒中亞急性期同側(cè)或?qū)?cè)半球激活程度與上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)程度有關(guān)[18]。本研究采用fNIRS 探討亞急性腦卒中患者采用單側(cè)上肢任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練進(jìn)行康復(fù)4周后，不同半球SMC、PMC和PFC激活的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月至2020 年6 月北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心住院腦卒中患者30例，診斷均符合世界衛(wèi)生組織腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重失語(yǔ)癥；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)分≤20 分；②其他影響患者康復(fù)的疾病，如嚴(yán)重抑郁、焦慮、精神癥狀、內(nèi)科疾病等。

母語(yǔ)為漢語(yǔ)的人，右利手者優(yōu)勢(shì)半球多為左側(cè)大腦半球[21]。故設(shè)定患者的左側(cè)大腦半球?yàn)閮?yōu)勢(shì)半球，右側(cè)大腦半球?yàn)榉莾?yōu)勢(shì)大腦半球。右側(cè)偏癱者為優(yōu)勢(shì)半球組，左側(cè)偏癱者為非優(yōu)勢(shì)半球組。

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2019-112-1)，并在醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)登記(No.MR-11-21-009751)?；颊咴诩尤肭傲私庋芯窟^程和可能的風(fēng)險(xiǎn)，并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

康復(fù)醫(yī)師在患者入組時(shí)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NI‐HSS)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查、Fugl-Meyer評(píng)定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMAUE)[22]、上肢動(dòng)作研究量表(Action Research Arm Test，ARAT)[23]獨(dú)立評(píng)定，采用Jamar 液壓握力計(jì)測(cè)量握力，同日行fNIRS?？祻?fù)4 周后，復(fù)測(cè)FMA-UE、ARAT、握力和fNIRS。

所有患者接受相同的單側(cè)上肢任務(wù)導(dǎo)向作業(yè)治療，包括患側(cè)粗大運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練10 min、精細(xì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練10 min、強(qiáng)化訓(xùn)練10 min 和日常生活活動(dòng)訓(xùn)練30 min[24]。每周5 d，共4周。

1.3 fNIRS

1.3.1 運(yùn)動(dòng)任務(wù)

患者于坐位、閉眼、清醒狀態(tài)下完成fNIRS 檢查，檢查時(shí)雙手放在膝蓋上，雙上臂和軀干放松，避免頭部運(yùn)動(dòng)。患者按聽覺節(jié)拍器的節(jié)奏，以穩(wěn)定的速度在15 s內(nèi)用患手重復(fù)抓握-釋放9.06 kg握力器5次。

任務(wù)過程由康復(fù)醫(yī)師監(jiān)測(cè)并視頻錄像記錄，要求避免除運(yùn)動(dòng)任務(wù)外的其他動(dòng)作。

根據(jù)生命周期理論，企業(yè)在發(fā)展過程中所處的階段不同，在并購(gòu)過程中，雙方企業(yè)所處的經(jīng)濟(jì)環(huán)境和稅收政策也會(huì)不同，為了制定出更加適應(yīng)雙方具體情況的籌劃方案，需要使得稅收籌劃方案具有一定的靈活性，可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行及時(shí)的調(diào)整，降低風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.2 數(shù)據(jù)采集

采用ETG-4100 近紅外腦功能成像儀(日本日立公司)，選擇波長(zhǎng)695 nm 和830 nm 的近紅外光，由光纖束引導(dǎo)至大腦，采樣頻率10 Hz，測(cè)量氧合血紅蛋白濃度。兩塊4×4陣列探頭支架，各24通道，覆蓋在雙側(cè)感興趣區(qū)頭皮上，每塊探頭支架由8 個(gè)發(fā)射光纖和8 個(gè)接收光纖組成，探頭間距3 cm，可監(jiān)測(cè)9×9 cm 矩形范圍[25]。

探頭分布參考腦電國(guó)際10-20 系統(tǒng)的Cz、C3、C4、F3和F4解剖位置，確保探頭覆蓋6個(gè)ROI，包括雙側(cè)SMC、雙側(cè)PMC和雙側(cè)PFC[17]。

采用Block 設(shè)計(jì)，運(yùn)動(dòng)任務(wù)開始前預(yù)掃描10 s，然后休息30 s，不用于統(tǒng)計(jì)分析。之后患手重復(fù)運(yùn)動(dòng)15 s，休息30 s，連續(xù)5個(gè)周期。

1.3.3 數(shù)據(jù)處理

采用SPM-HOMER軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。手動(dòng)標(biāo)記明顯運(yùn)動(dòng)偽影或通道損壞的部分，并進(jìn)行自動(dòng)偽跡檢測(cè)與矯正。應(yīng)用0.01～0.1 Hz帶通濾波消除心跳、呼吸和Meyer 波的干擾[25-26]。將原始光強(qiáng)度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為氧合血紅蛋白濃度變化的數(shù)據(jù)。采用NIRS-SPM 軟件進(jìn)行去線性漂移、一般線性回歸模型擬合?；谛〔枋鲩L(zhǎng)度校正信號(hào)失真。根據(jù)任務(wù)期氧合血紅蛋白濃度變化，疊加每個(gè)block的平均值，計(jì)算運(yùn)動(dòng)任務(wù)下6個(gè)ROI的平均β值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以()表示，治療前后FMA-UE、ARAT 評(píng)分和握力采用配對(duì)t檢驗(yàn)，fNIRS平均β值進(jìn)行時(shí)間(干預(yù)前、干預(yù)后)、腦區(qū)(病灶對(duì)側(cè)SMC、同側(cè)SMC、對(duì)側(cè)PMC、同側(cè)PMC、對(duì)側(cè)PFC、同側(cè)PFC)、組別(非優(yōu)勢(shì)半球組、優(yōu)勢(shì)半球組)三因素方差分析，兩兩比較采用Bonfer‐roni調(diào)整后的P值。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共脫落4 例，其中不愿配合自動(dòng)退出2 例，數(shù)據(jù)干擾過大或數(shù)據(jù)不全2 例，最終26 例患者納入分析，其中左側(cè)偏癱10 例(非優(yōu)勢(shì)半球組)，右側(cè)偏癱患者16例(優(yōu)勢(shì)半球組)。兩組一般資料無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 臨床評(píng)定

兩組治療前，F(xiàn)MA-UE 和ARAT 評(píng)分，以及握力均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組3 項(xiàng)指標(biāo)均改善(P<0.05)，優(yōu)勢(shì)半球組ARAT 評(píng)分和握力高于非優(yōu)勢(shì)半球組(P<0.05)。見表2～表4。

表2 兩組治療前后FMA-UE評(píng)分比較

表3 兩組治療前后ARAT評(píng)分比較

表4 兩組治療前后握力比較 單位：kg

2.3 fNIRS

時(shí)間、腦區(qū)、組別主效應(yīng)均不顯著(P>0.05)；時(shí)間/組別、腦區(qū)/時(shí)間、腦區(qū)/時(shí)間/組別的交互效應(yīng)均不顯著(P>0.05)，腦區(qū)/組別交互效應(yīng)顯著(P<0.05)。見表5。對(duì)腦區(qū)/組別進(jìn)一步行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析，非優(yōu)勢(shì)半球組各腦區(qū)之間β 值無(wú)顯著性差異(P>0.05)；優(yōu)勢(shì)半球組同側(cè)SMC>對(duì)側(cè)PFC，同側(cè)PMC>對(duì)側(cè)PMC，同側(cè)PMC >對(duì)側(cè)PFC，同側(cè)PFC >對(duì)側(cè)PFC (P<0.05)。見表6。

表5 兩組治療前后各腦區(qū)平均β值比較 單位：mol/L

表6 優(yōu)勢(shì)半球組6個(gè)ROI兩兩比較的P值

3 討論

任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練是一種有效的運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施[27-28]，可實(shí)現(xiàn)腦皮質(zhì)重組，從而改善功能。本研究顯示，腦卒中患者經(jīng)過單側(cè)上肢任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練4 周后，上肢運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，與近年研究結(jié)果一致[29]。任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練結(jié)合其他技術(shù)，如上肢機(jī)器人、運(yùn)動(dòng)想象療法、高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、虛擬現(xiàn)實(shí)、A 型肉毒毒素、鏡像視覺反饋、傳統(tǒng)中醫(yī)針灸等，均可使患者進(jìn)一步獲益[30-37]。任務(wù)導(dǎo)向型訓(xùn)練效果在干預(yù)后3～6 個(gè)月仍維持，且早期干預(yù)效果較為顯著[38]。

本研究顯示，優(yōu)勢(shì)半球組ARAT 評(píng)分和握力在治療后改善更多，但FMA-UE 評(píng)分無(wú)顯著性差異，提示優(yōu)勢(shì)半球損傷患者在精細(xì)功能獲益更多。fNIRS 研究顯示，非優(yōu)勢(shì)半球組各腦區(qū)β 值無(wú)顯著性差異；而優(yōu)勢(shì)半球組，觀察到4 組腦區(qū)間的顯著性差異，可歸為兩方面：①同名腦區(qū)在雙側(cè)激活差異，包括PMC 和PFC；②不同腦區(qū)激活差異，包括同側(cè)SMC/對(duì)側(cè)PFC和同側(cè)PMC/對(duì)側(cè)PFC。

PMC通過與腦干、基底節(jié)、小腦和脊髓的連接參與有目的的修改和啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)[39]。PMC 激活可能反映穩(wěn)定近端肢體的需要，并與改善上肢姿勢(shì)控制有關(guān)[13]。優(yōu)勢(shì)半球損傷患者同側(cè)PMC 激活較多，可能對(duì)患側(cè)上肢功能改善發(fā)揮重要作用[40-41]。

PFC 負(fù)責(zé)更高水平的處理，如運(yùn)動(dòng)的判斷、計(jì)劃、糾錯(cuò)。Leff 等[12]的研究表明，短期運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)可能導(dǎo)致PFC 激活改變。但并非所有新技能學(xué)習(xí)都能激活PFC，可能因?yàn)閷W(xué)習(xí)的初始階段，執(zhí)行和控制能力相對(duì)獨(dú)立。本研究顯示，優(yōu)勢(shì)半球損傷患者上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、握力明顯改善，伴同側(cè)PFC 激活較多，同側(cè)PFC 激活可能參與亞急性期上肢和手功能恢復(fù)，但非優(yōu)勢(shì)半球損傷患者中未發(fā)現(xiàn)這一規(guī)律。同側(cè)半球激活提示更好的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[42]，而對(duì)側(cè)半球激活提示持續(xù)性運(yùn)動(dòng)功能障礙[43-44]。與本研究結(jié)果相似。

近年研究關(guān)注腦卒中患者雙側(cè)腦區(qū)激活或半球間功能連接變化的特點(diǎn)。Vidal 等[45]采用fMRI 分析急性期腦卒中患者執(zhí)行肩部前屈-維持-放下任務(wù)過程中的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)激活，發(fā)現(xiàn)右側(cè)半球組的腦激活發(fā)生在雙側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，尤其是SMA；而左側(cè)半球組肩部前屈時(shí)同側(cè)皮質(zhì)激活，放下時(shí)的雙側(cè)皮質(zhì)激活。Liew 等[46]采用fMRI 分析慢性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)期間大腦激活，發(fā)現(xiàn)右側(cè)半球組右手運(yùn)動(dòng)時(shí)，左側(cè)緣上回和雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)(M1)、頂上小葉和枕葉激活，左側(cè)半球組左側(cè)PMC、雙側(cè)M1、頂上小葉和枕葉激活。Yuan 等[47]的fNIRS 研究發(fā)現(xiàn)，左右側(cè)半球亞急性腦卒中患者的大腦功能連接有差異，優(yōu)勢(shì)半球卒中患者運(yùn)動(dòng)功能主要由運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)代償對(duì)側(cè)半球，而非優(yōu)勢(shì)半球卒中患者通過雙側(cè)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行代償。Lu 等[48]、Arun 等[49]采用fNIRS 比較患者靜息狀態(tài)下功能連接，發(fā)現(xiàn)左側(cè)半球卒中患者同側(cè)功能連接減少，對(duì)側(cè)功能連接增加；同側(cè)半球M1、SMC和PMC之間的功能連接改善。

本研究顯示，優(yōu)勢(shì)半球組均為同側(cè)腦區(qū)較對(duì)側(cè)激活增多，提示增加病灶同側(cè)訓(xùn)練可能有利于上肢和手功能恢復(fù)。Harvey 等[50]、Yang 等[51]采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激興奮同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)或抑制對(duì)側(cè)半球，均可以改善運(yùn)動(dòng)功能。優(yōu)勢(shì)或非優(yōu)勢(shì)側(cè)激活的差異對(duì)指導(dǎo)康復(fù)訓(xùn)練的個(gè)體化方案具有重要意義。

本研究未發(fā)現(xiàn)時(shí)間、腦區(qū)、組別的主效應(yīng)，原因可能為，腦卒中后第1 個(gè)月是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵時(shí)間[52]，如果患者在卒中后4 周內(nèi)入組，可能沒有充足的上肢運(yùn)動(dòng)功能，無(wú)法產(chǎn)生差異；4 周觀察時(shí)間可能不夠長(zhǎng)；任務(wù)的復(fù)雜性和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度也可能會(huì)影響結(jié)果[53-54]。

本研究參考以前的相關(guān)研究，嚴(yán)格按入組和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選合適的患者，以獲得更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，但樣本量較小，一些結(jié)果無(wú)顯著性差異。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。