舒 兆，劉彥希，唐 琪，張秉強(qiáng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016)

食管癌是上消化道常見惡性腫瘤，較多見于胸中段[1]。食管癌患者預(yù)后極差，5年生存率僅為20%左右[2]。根據(jù)全球癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，2020年全球約有60萬食管癌新發(fā)病例和54萬死亡病例[3]。食管鱗狀細(xì)胞癌是食管癌的主要病理類型，主要起源于食管鱗狀內(nèi)皮，由慢性炎癥刺激所致的癌前病變進(jìn)展而來，其發(fā)生、發(fā)展與煙草、酒精、飲食習(xí)慣等多種因素相關(guān)[4-5]。由于解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，食管肌肉的伸張會(huì)掩蓋腫瘤生長引發(fā)的吞咽困難，導(dǎo)致疾病常進(jìn)展至侵入肌層或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)才被發(fā)現(xiàn)[6-7]。多數(shù)確診患者已處于中晚期，主要采用非手術(shù)治療為主，包括放化療及姑息治療等。本研究收集本院收治的確診并接受非手術(shù)治療的食管癌患者的臨床資料，系統(tǒng)分析了食管癌非手術(shù)治療患者臨床特征，對比同步放化療和姑息治療的療效，從而為食管癌非手術(shù)治療方案的選擇提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2021年12月本院收治的食管癌患者166例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2020年版《食管癌診療指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過組織病理學(xué)檢查確診；(2)未接受食管癌根治術(shù)治療；(3)無其他嚴(yán)重心、腦血管，以及肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)性臟器疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整或丟失者；(2)治療中斷或失訪者。按不同治療方案分為同步放化療組(103例)和姑息治療組(63例)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批(批件號(hào)2022-K163)。

1.2 方法

1.2.1資料收集

收集兩組患者基本臨床信息，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式，以及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞，并計(jì)算血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)等。

1.2.2治療方法

1.2.2.1化療方案

第1天給予紫杉醇注射液(規(guī)格5 mL∶30 mg)75 mg/m2或多西他賽注射液(規(guī)格0.5 mL∶20 mg)75 mg/m2靜脈滴注，第2天給予奈達(dá)鉑(規(guī)格100 mg)80 mg/m2靜脈滴注，治療21 d為1個(gè)周期，間隔1周后開始下1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。

1.2.2.2放療方案

采用Varian公司21EX型直線加速器進(jìn)行適形調(diào)強(qiáng)放療，治療前進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查，由放療醫(yī)師勾畫靶區(qū)，在勾畫靶區(qū)過程中避開疑似胸腔積液、肺不張及血管結(jié)構(gòu)區(qū)域。靶區(qū)以食管癌病灶上下外擴(kuò)3.0 cm左右，前后外擴(kuò)0.5 cm左右為準(zhǔn)。放療劑量為56～66 Gy，對應(yīng)28～33次，每周放療5次，間隔2 d進(jìn)行下1周放療，共放療30～35次，6～7周完成放療。

1.2.2.3姑息治療

未接受放化療僅行食管支架置入術(shù)擴(kuò)張狹窄食管、營養(yǎng)支持及對癥治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血小板、PLR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同步放化療組患者白細(xì)胞、血紅蛋白明顯低于姑息治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床特征、檢驗(yàn)指標(biāo)預(yù)后分析

性別、吸煙史、飲酒史、臨床分期、治療方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等為患者預(yù)后的主要影響因素。臨床分期的影響最大(RR=2.500，95%可信區(qū)間：1.566～3.992，P<0.001)，見表2。男性患者1、3、5年生存率分別為47.41%、14.07%、5.19%，女性患者1、3、5年生存率分別為74.19%、22.58%、16.13%。有吸煙史患者1、3、5年生存率分別為44.76%、14.29%、4.76%，無吸煙史患者1、3、5年生存率分別為65.57%、18.03%、11.48%。有飲酒史患者1、3、5年生存率分別為45.92%、15.31%、6.12%，無飲酒史患者1、3、5年生存率分別為61.76%、16.18%、8.82%。Ⅰ、Ⅱ期患者1、3、5年生存率分別為80.56%、27.77%、13.89%，Ⅲ、Ⅳ期患者1、3、5年生存率分別為44.62%、12.31%、5.38%。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者1、3、5年生存率分別為78.95%、28.95%、10.53%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者1、3、5年生存率分別為44.53%、11.72%、6.25%。

表2 臨床特征單因素COX模型分析

續(xù)表2 臨床特征單因素COX模型分析

2.3 不同治療方式預(yù)后分析

同步放化療組患者預(yù)后明顯優(yōu)于姑息治療組患者。見圖1。同步放化療組患者1、3、5年生存率分別為58.25%、22.33%、15.65%，生存時(shí)間1.17(0.917～1.830)年；姑息治療組患者1、3、5年生存率分別為42.86%、4.76%、1.59%，生存時(shí)間0.75(0.667～1.170)年。

圖1 兩組患者生存曲線圖

2.4 臨床資料相關(guān)列線圖

通過對患者性別、吸煙史、飲酒史、臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等基礎(chǔ)臨床信息進(jìn)行量化評分能有效評估患者1、3、5年生存率。臨床資料相關(guān)列線圖見圖2。

圖2 臨床資料相關(guān)列線圖

3 討 論

食管癌是一個(gè)全球性的健康問題，其發(fā)病率在過去的40年中快速上升[8]。由于食管的解剖特點(diǎn)，食管癌常在確診時(shí)已進(jìn)展到晚期階段[9]，導(dǎo)致大量患者無法接受手術(shù)治療。因此，探討非手術(shù)治療方式對該類患者預(yù)后的影響并分析影響患者預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素具有重要臨床意義。本研究收集本院收治的166例食管癌非手術(shù)治療患者的臨床資料，探討影響食管癌非手術(shù)治療患者預(yù)后的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，并繪制食管癌非手術(shù)治療患者臨床資料相關(guān)列線圖。對比接受同步放化療和姑息治療食管癌非手術(shù)治療患者預(yù)后的差異。結(jié)果提示，同步放化療仍為各種原因不能接受手術(shù)治療晚期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同性別食管癌患者預(yù)后存在差異，女性患者預(yù)后明顯優(yōu)于男性患者。DRANKA-BOJAROWSKA等[12]研究表明，男性食管癌發(fā)病率是女性的2～4倍，可能與男性更常接觸煙草、酒精等相關(guān)。臨床分期對食管癌患者預(yù)后的影響最大，常被作為食管癌患者首次治療方式的決定性因素[13]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的預(yù)后因素之一，通常表明結(jié)局較差。準(zhǔn)確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估對早期食管癌患者做出治療決策十分重要[14]。此外，越來越多的證據(jù)表明，炎癥和免疫反應(yīng)之間的相互作用在惡性腫瘤的發(fā)生、增殖、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移中均具有關(guān)鍵作用。炎癥生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、PLR、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值已被用于評估宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答并預(yù)測多種惡性腫瘤(包括食管鱗狀細(xì)胞癌)患者的預(yù)后[15]。PLR是評價(jià)包括胃癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等在內(nèi)的多種惡性腫瘤患者預(yù)后的有效指標(biāo)[16-18]，而本研究結(jié)果顯示，PLR對評估食管癌非手術(shù)治療患者的預(yù)后并不敏感。

盡管多種治療方式在不斷發(fā)展，包括手術(shù)、放化療和同步放化療，但由于食管癌的高度侵襲性和低生存率，食管癌患者的預(yù)后仍然很差。常規(guī)療法對患者預(yù)后的有限改善促使人們尋找治療食管癌的創(chuàng)新策略，特別是分子靶向治療[19]。PD-L1作為一種人類癌癥預(yù)測和預(yù)后的重要生物標(biāo)志物已在多種腫瘤中得到全面研究，但PD-1的另一種配體——PD-L2卻受到較少的關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)，在早期腫瘤中與PD-L1比較，PD-L2表達(dá)更加頻繁[20]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，干擾素誘導(dǎo)蛋白6(IFI6)通過調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞增殖和存活，因此，阻斷IFI6是一種很有前景的食管鱗癌治療策略[21]。煙中的主要成分——尼古丁通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自我更新，增加實(shí)體瘤中腫瘤干細(xì)胞的比例，導(dǎo)致化療耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)，在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用[22]。有研究明確了白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子(ILF2)的沉默可消除尼古丁誘導(dǎo)的食管癌細(xì)胞的自我更新和化療耐藥，揭示了ILF2在核mRNA輸出中的新作用，并為治療尼古丁誘導(dǎo)的食管癌化療耐藥提供了一種新的策略[23]。

本研究也存在一些局限性，如為單中心研究，納入的病例數(shù)較少，治療方式相對單一等，尚有待進(jìn)一步的大樣本、多中心研究，從而獲得更多治療方式的橫向比較。