單 彬 ，徐茜茜 ，陳 文 ，卓 莉 ，唐 崑 △

（1. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011； 2. 中日友好醫(yī)院，北京 100020）

患者舒張壓 ≥ 130 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），且伴有高血壓眼底Ⅲ期（出血、滲出）或Ⅳ期（視乳頭水腫）改變即可診斷為惡性高血壓［1］。高血壓可致多器官損害，受累靶器官/系統(tǒng)包括心臟、腦、腎臟、微血管系統(tǒng)等，惡性高血壓患者腎臟的預(yù)后較差［2］。對(duì)于慢性腎臟病（CKD）5期未透析的惡性高血壓患者，用藥較有限，當(dāng)血肌酐（Scr）> 265 μmol/ L 或腎小球?yàn)V過率（GFR）<30 mL/ min 時(shí)，應(yīng)慎用腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑［3］。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（簡稱心衰）患者，推薦應(yīng)用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）抑制RAAS（Ⅰ類，B 級(jí)）［4］，代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦。本研究中探討了1 例沙庫巴曲纈沙坦（ARNI 代表藥物）治療惡性高血壓合并腎功能損害伴心衰患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，23 歲，身高172 cm，體質(zhì)量 122 kg，體表面積2.46 m2，體質(zhì)量指數(shù)41.24 kg/ m2。頭暈，確診高血壓3 個(gè)月，最高達(dá)255/ 172 mmHg，近3 個(gè)月血壓為130～160/90～100 mmHg，未規(guī)律用藥。2021年1月4日，無誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，7 d后加重，蔓延至雙側(cè)大腿及陰囊，后蔓延至腹壁，伴乏力、頭暈、腰膝酸軟、尿中泡沫稍增多。1 月18 日，出現(xiàn)胸悶、氣短，日?；顒?dòng)明顯受限，正常步行后即感憋氣，就診于外院，B型利鈉肽（BNP）4 303 pg/mL，予對(duì)癥利尿治療后癥狀緩解。

1 月24 日，因活動(dòng)后憋氣明顯就診于我院急診部，血壓最高達(dá)255/ 172 mmHg，靜脈泵入尼卡地平，血壓降至160/ 100 mmHg。血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.88 ×109/ L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)90.5%，血紅蛋白109 g/ L，血小板計(jì)數(shù)409×109/L，快速C反應(yīng)蛋白37.91 mg/L；肝功能及腎功能示，白蛋白32.8 g/L，尿素25.12 mmol/L，尿酸827 μmol/L，二氧化碳18.7 mmol/L，鉀3.3 mmol/L，SCr（酶法測定，下同）573.2 μmol / L，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）11.07 mL/（min·1.73 m2）；胸部CT示，心包少許積液，兩側(cè)胸腔內(nèi)積液，右肺中葉及下葉膨脹不全，肺水腫，胸壁皮下水腫。1月25日，入腎內(nèi)科，檢查血常規(guī)示，血紅蛋白96 g/L，總鈣量1.84 mmol/L，無機(jī)磷1.79 mmol/L，24 h尿蛋白定量2.61 g，Scr 621.7 μmol/L；BNP 2 110.8 pg/mL；腹部超聲示，雙腎彌漫性病變，皮髓質(zhì)分界不清；雙眼高血壓眼底Ⅳ期；心臟超聲示，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）55%；腎動(dòng)脈超聲示，雙腎動(dòng)脈未見明顯狹窄。臨床診斷為惡性高血壓伴腎功能損害，心力衰竭，美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)心功能Ⅲ級(jí)。

1 月25 日，采取降壓治療，起始給予琥珀酸美托洛爾每日 1 次、每次 23.75 mg，硝苯地平每 12 h 1 次、每次30 mg，后加用阿羅洛爾每12 h 1次、每次10 mg，特拉唑嗪每 12 h 1 次、每次 2 mg，血壓改善不明顯。1 月 31 日，給予單硝酸異山梨酯緩釋片每日1 次、每次40 mg（下同），改善冠狀動(dòng)脈的血供，但活動(dòng)后氣促不緩解。2月6日，BNP 1 814.6 pg/ mL，結(jié)合目前心衰癥狀無好轉(zhuǎn)及拒絕透析的強(qiáng)烈意愿，給予沙庫巴曲纈沙坦降壓，并改善心功能，后血壓逐漸降至135～150/ 80～90 mmHg，水腫逐漸消退，患者訴活動(dòng)后氣促好轉(zhuǎn)，活動(dòng)耐量改善，且肌酐降至456.7 μmol/ L。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并根據(jù)該患者目前循證證據(jù)，建議給予小劑量沙庫巴曲纈沙坦每日2 次、每次25 mg，并密切關(guān)注血鉀、SCr、BNP 變化，若腎功能損害加重立即停藥。2 月 7 日，患者出院。

2 分析與監(jiān)護(hù)

2.1 病例分析

該患者有高血壓史，近期血壓升高明顯，最高達(dá)255/ 172 mmHg，雙眼高血壓眼底Ⅳ期，惡性高血壓診斷明確；24 h尿蛋白定量2.61 g，eGFR 降低明顯，SCr升高明顯，無肉眼及鏡下血尿，符合惡性高血壓合并腎功能損害的特征；同時(shí)，患者有心包積液、輕度貧血、白蛋白降低、高尿酸血癥、低鈣高磷、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、低鉀血癥。腹部超聲示，皮髓質(zhì)分界不清，推測在慢性腎功能不全的基礎(chǔ)上合并了腎臟疾病進(jìn)展急性加重；心臟方面，患者活動(dòng)明顯受限，活動(dòng)后喘憋；胸部CT示肺水腫；心電圖示，胸前導(dǎo)聯(lián)T 波倒置，心肌酶升高，提示心肌缺血，心功能不全，NYHA分級(jí)為心功能Ⅲ級(jí)。

患者處于CKD 5 期，心衰，不能躺平，雙腎彌漫性病變，皮髓質(zhì)分界不清，無法行腎穿刺活檢，且強(qiáng)烈拒絕透析。治療的難點(diǎn)在于非透析狀態(tài)下惡性高血壓合并腎功能損害伴心衰的治療，給予單硝酸異山梨酯緩釋片以改善冠狀動(dòng)脈血供，但活動(dòng)后氣促未緩解，且BNP未下降。近年來，中國［5］、美國［6］、歐洲［7］心衰相關(guān)指南推薦，ARNI替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ACEI/ARB）作為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的基礎(chǔ)用藥，臨床傾向于嘗試ARNI，但對(duì)于CKD 5期且未行透析患者應(yīng)用ARNI的臨床研究較有限。

2.2 ARNI 治療高血壓的機(jī)制

ARNI 有利鈉肽和ARB 的作用，在抑制RASS 的同時(shí)可增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)活性，升高利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素及其他內(nèi)源性血管活性肽的水平［5］。降壓機(jī)制可表現(xiàn)為：1）腎性機(jī)制，增加GFR，促進(jìn)腎臟排鈉排尿；2）血管機(jī)制，促進(jìn)血管舒張，抵抗血管收縮；3）神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，拮抗RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

2.3 ARNI 在惡性高血壓合并腎功能損害伴心衰的應(yīng)用

2019 年，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）推薦，ACEI，ARB，ARNI可作為CKD 伴心衰的基礎(chǔ)治療，延緩CKD 伴射血分?jǐn)?shù)降低的心衰進(jìn)展為終末期腎?。?］。2020年，MC CAUSLAND 等［9］發(fā)表了PARAGON-HF 的研究結(jié)果，作為一項(xiàng)全球最大規(guī)模的射血分?jǐn)?shù)保留心衰研究，納入了43個(gè)國家、848個(gè)中心4 822例射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者，平均eGFR為（63 ± 19）mL/（min·1.73 m2）。結(jié)果顯示，與纈沙坦比較，沙庫比利/纈沙坦降低了發(fā)生腎臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，并減緩了eGFR 的下降。2018年，英國公布了隨機(jī)雙盲試驗(yàn)HARP-Ⅲ的研究結(jié)果，共納入414 例 CKD 患者，eGFR 為 20～60 mL/（min·1.73 m2），eGFR < 30 mL/（min·1.73 m2）的 156 例（37.68%），治療12 個(gè)月時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦組與厄貝沙坦組對(duì)腎功能和白蛋白尿的影響相似，但前者可降低CKD 患者的血壓和心臟生物標(biāo)志物的水平［10］。2015年，日本一項(xiàng)為期8周的多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期試驗(yàn)納入了高血壓患者 32 例，其中 CKD 3 期 25 例、4 期 7 例，年齡 ≥ 20 歲，eGFR 為 15～60 mL/（min·1.73 m2），結(jié)果顯示，ARNI類似物L(fēng)CZ696 安全有效，耐受性良好，可有效降低高血壓和腎功能障礙患者的血壓，且不影響其腎功能［11］?？梢姡琫GFR 為 15～30 mL/（min·1.73 m2）的 CKD 患者較少，從安全性考慮，沙庫巴曲纈沙坦在CKD 4 - 5 期患者中應(yīng)慎用。

2.4 用藥監(jiān)護(hù)

該患者處于CKD 5 期，入院后eGFR 為10.03～14.56 mL/（min·1.73 m2），且合并惡性高血壓與心衰，符合透析指征。但患者強(qiáng)烈拒絕透析，射血分?jǐn)?shù)保留心衰癥狀不緩解，同意嘗試該藥物。臨床藥師建議謹(jǐn)慎加用沙庫巴曲纈沙坦，故建議從每日2次、每次25 mg小劑量開始?；颊邞?yīng)用沙庫巴曲纈沙坦后血壓下降，心衰癥狀緩解。

臨床藥師及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。1）食物不影響沙庫巴曲纈沙坦的療效，可與食物同服或空腹服用；2）該藥可能引起頭暈等不良反應(yīng)，坐躺后須緩慢起身；3）該藥可能引起高鉀血癥，用藥前血鉀正常，考慮患者處于CKD 5 期，建議用藥期間定期監(jiān)測血鉀，同時(shí)給予低鉀飲食，避免食用高鉀水果、中藥湯劑等；4）在院期間SCr水平有下降趨勢，建議院外繼續(xù)規(guī)律監(jiān)測，避免腎功能惡化，門診根據(jù)Scr水平調(diào)整沙庫巴曲纈沙坦的劑量。

2.5 隨訪

門診復(fù)查結(jié)果見表1，患者院外SCr水平逐漸下降，且未行透析。2021 年4 月21 日，門診隨訪，患者活動(dòng)后無氣短表現(xiàn)，活動(dòng)耐力明顯增強(qiáng)。

表1 門診復(fù)查結(jié)果Tab.1 Results of the follow-up check in the Department of Outpatient

3 小結(jié)

2020 年，國際高血壓學(xué)會(huì)《全球高血壓實(shí)踐指南》中首次提出，ARNI 可替代RASS 抑制劑用于高血壓伴心衰患者的治療［12］。目前，沙庫巴曲纈沙坦藥品說明書已更新高血壓的適應(yīng)證，但在eGFR < 30 mL/（min/1.73 m2）患者中用藥經(jīng)驗(yàn)有限，故應(yīng)慎用；且沙庫巴曲纈沙坦用于未透析惡性高血壓合并腎功能損害伴心力衰竭的研究有限。本例CKD 5期惡性高血壓患者經(jīng)治療后腎功能轉(zhuǎn)歸良好，未行透析，臨床藥師有責(zé)任根據(jù)最新的循證研究證據(jù)提出用藥建議，并做好最實(shí)際、最有效的用藥監(jiān)護(hù)，以指導(dǎo)臨床用藥，保障患者安全用藥。