陳 培 ，何超能 ，陳凌亞 ，郭楊壟 ，許高奇 ，丁海櫻 △

（1. 浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022； 2. 中國科學院基礎醫(yī)學與腫瘤研究所，浙江 杭州 310022）

卵巢癌為女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，我國每年新發(fā)病例5.5 萬例，死亡病例3.7 萬例，是所有婦科腫瘤中預后最差、病死率最高的疾病［1］。卵巢癌的早期診斷非常困難，80%的患者就診時已為晚期［2］。對于新發(fā)晚期卵巢癌患者，目前標準一線治療為腫瘤細胞減滅術后輔以鉑類藥物為基礎的化學治療（簡稱化療）方案。盡管一線化療效果良好，但復發(fā)風險高達70%［3］。卵巢癌一旦復發(fā)，無鉑間隔期不斷縮短，且傳統(tǒng)的鉑類藥物化療對患者總生存期（OS）的改善效果甚微，5年生存率僅為40%［4］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）的上市開創(chuàng)了卵巢癌的靶向治療時代，可大大降低復發(fā)風險，延長患者的生存時間［5-8］。奧拉帕利是全球第1個批準上市的PARPi，并于2018年10月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準在我國上市。Ⅲ期臨床試驗SOLO2/ENGOT-Ov21結果顯示，相比安慰劑，奧拉帕利維持治療可延長鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的OS 12.9 個月［9］。故奧拉帕利被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）卵巢癌指南推薦為鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療的首選藥物［10］。盡管奧拉帕利已進入國家醫(yī)保談判目錄，但價格仍十分高昂，患者經(jīng)濟負擔重。國外已開展了多項奧拉帕利用于卵巢癌治療的經(jīng)濟學評價［2，11-13］，但目前尚無基于中國衛(wèi)生體系角度發(fā)現(xiàn)，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)建立分區(qū)生存模型開展的奧拉帕利用于卵巢癌治療的經(jīng)濟學研究。本研究中從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)建立分區(qū)生存模型，模擬得到奧拉帕利維持治療及安慰劑治療卵巢癌的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），以增量成本-效用比（ICUR）為指標，評價了奧拉帕利維持治療用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的成本-效用，為減輕患者的經(jīng)濟負擔和優(yōu)化醫(yī)療資源配置提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準［9］：年齡大于18 歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評分為0～1分；組織學確診為鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌；乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變；既往接受過二線及以上含鉑化療且達到客觀緩解。

病例選擇與分組：共納入295 例受試者，隨機分為奧拉帕利組（196 例）和安慰劑組（99 例），人群覆蓋16 個國家的123個醫(yī)療中心。奧拉帕利維持治療組患者口服奧拉帕利300 mg，每天2次，直到疾病進展；安慰劑組不進行維持治療。

1.2 模型建立

使用R 語言Heemod 包構建分區(qū)生存模型，模型的3個健康狀態(tài)分別為疾病穩(wěn)定、疾病進展和死亡（圖1）。假設所有患者進入模型時均處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，且在每個周期只能處于1 種健康狀態(tài)。采用WebPlotDigitizer提取SOLO2 臨床試驗和無進展生存期（PFS）曲線數(shù)據(jù)，通過R 語言survHE 包擬合并外推OS 和PFS 曲線。根據(jù)赤池信息準則（AIC）和貝葉斯信息準則（BIC）對奧拉帕利組和安慰劑組的OS和PFS曲線進行擬合（表1）。模型的循環(huán)周期長度設定為3周，模擬時長為終生，即研究人群99%以上達到死亡狀態(tài)；模型效用指標設為QALY；成本和效用貼現(xiàn)率均設為每年5%。

表1 兩組患者生存曲線擬合結果Tab.1 Results of survival curve fitting between the two groups

圖1 分區(qū)生存模型的健康狀態(tài)Fig.1 Health status of patients based on the partitioned survival model

1.3 成本及效用值測算

從中國衛(wèi)生體系角度進行評估，成本包括全部直接醫(yī)療成本，即疾病治療方案的藥品成本、疾病管理成本、藥品管理成本、檢查費及藥品不良反應（ADR）處理成本等直接消耗醫(yī)療資源的成本（表2），其中來源①為浙江省藥械采購平臺，②為基于臨床試驗，③為浙江省醫(yī)療保障局。根據(jù)文獻［14］確定不同狀態(tài)下的健康效用值，疾病穩(wěn)定和進展狀態(tài)的效用值奧拉帕利組分別為0.77和0.72，安慰劑組分別為0.82和0.78，詳見表2。

表2 模型參數(shù)與結果Tab.2 Parameters and results of the model

1.4 成本-效用分析

根據(jù)模型模擬得到的奧拉帕利組和安慰劑組的成本和效用，計算奧拉帕利相比安慰劑的ICUR。根據(jù)世界衛(wèi)生組織及《中國藥物經(jīng)濟學評價指南（2020）》的建議，采用國家統(tǒng)計局官方網(wǎng)站2021 年中國3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）242 928 元作為意愿支付（WTP）閾值。若ICUR 大于3 倍人均GDP，說明奧拉帕利維持治療方案不具經(jīng)濟學優(yōu)勢；若ICUR在1～3倍人均GDP 之間，則可能具有優(yōu)勢；若ICUR 小于人均GDP，則非常具有經(jīng)濟性。

1.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗證參數(shù)的不確定性對模型結果的影響。單因素敏感性分析是考察在單個參數(shù)變化而其他參數(shù)不變的情況下對模型結果的影響，根據(jù)設定范圍內(nèi)參數(shù)變化對模型結果影響的大小順序排列的結果用旋風圖表示。概率敏感性分析采用蒙特卡羅法重復模擬1 000 次，考察所有參數(shù)在所設定的分布中隨機變動時對模型結果的影響。

2 結果

2.1 基礎分析

結果顯示，奧拉帕利組成本為450 262.74 元，效用為2.56 QALY；安慰劑組成本為170 305.67 元，效用為2.24 QALY。奧拉帕利相較于安慰劑治療的ICUR/QALY為 874 865.84 元 /QALY，高于 WTP 閾值的 242 928 元，故奧拉帕利維持治療用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌不具有成本-效用優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

根據(jù)表2 中模型參數(shù)的上下限范圍進行單因素敏感性分析，按照參數(shù)對ICUR 影響大小排序結果的旋風圖見圖2。結果顯示，對ICUR 結果影響最大的5 個參數(shù)依次為奧拉帕利價格、奧拉帕利組疾病進展狀態(tài)效用值、安慰劑組疾病進展狀態(tài)效用值、奧拉帕利組疾病穩(wěn)定狀態(tài)效用值和疾病進展后每周期藥品治療費用。

圖2 單因素敏感性分析結果旋風圖Fig.2 Tornado diagram of the one-way sensitivity analysis

2.2.2 概率敏感性分析

根據(jù)1 000 次蒙特卡羅模擬繪制成本- 效用散點圖（圖3）。結果顯示，在 WTP 閾值為 3 倍人均 GDP 242 928元/QALY 的情況下，所有散點均落在閾值線的上方，提示奧拉帕利維持治療相比安慰劑治療不具有成本-效用優(yōu)勢的概率為100.00%。成本-效用可接受曲線見圖4，表明只有當WTP閾值高于875 000元/QALY時，奧拉帕利才可能具有成本-效用優(yōu)勢。

圖3 增量成本-效用散點圖Fig.3 Scatter plot of the incremental cost-utility

圖4 成本-效用可接受曲線Fig.4 Cost-utility acceptability curves

3 討論

卵巢癌是最常見的婦科生殖系統(tǒng)腫瘤，由于治療方案有限且易出現(xiàn)耐藥，患者預后差，生存期短，疾病負擔較沉重，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢［15］。PARPi 的出現(xiàn)為卵巢癌患者的治療提供了新的選擇，但其價格較昂貴，故需明確其用于卵巢癌治療的經(jīng)濟性。本研究中基于Ⅲ期臨床試驗結果，建立了用于評價奧拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療成本-效用的分區(qū)生存模型。結果顯示，從中國衛(wèi)生體系角度，奧拉帕利維持治療相比安慰劑可獲得更優(yōu)的臨床結果，但成本也更高，ICUR 為 874 865.84 元 / QALY，高于 WTP 閾值。敏感性分析結果也驗證了模型結果的穩(wěn)定性，故奧拉帕利維持治療相比安慰劑不具有成本- 效用優(yōu)勢。國外已發(fā)表了眾多評價奧拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療經(jīng)濟學的文獻［2，14，16-19］。但經(jīng)濟學評價結果可能因國家地區(qū)、研究角度、模型選擇、參比對象、參數(shù)設置等的不同而不同，不同的藥物經(jīng)濟學結果普適性有限。故本研究中建立的模型對中國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)及臨床決策更具參考價值。

本研究尚存在一定局限性，根據(jù)中國經(jīng)濟學評價指南，在經(jīng)濟學評價中，建議使用真實世界的效果。而本研究中的數(shù)據(jù)來自Ⅲ期臨床試驗，當本研究結果用于真實世界決策時可能會帶來一定偏倚；效用值數(shù)據(jù)來源于國外文獻，可能無法反映中國人群的真實情況。盡管存在以上局限性，敏感性分析結果表明，本研究模型十分穩(wěn)健，結果可信度較高。故在我國目前的醫(yī)療情況下，奧拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療不具有經(jīng)濟學優(yōu)勢，降低奧拉帕利價格是提高其經(jīng)濟學優(yōu)勢的主要方向。