周紫椰(綜述)，陳宇江，韓欣欣，郭明珠，陳鵬，王小競(jìng)(審校)

牙科恐懼癥是兒童口腔診療中常見(jiàn)的問(wèn)題，其患病率為10%～20%[1]。這種恐懼情緒可能來(lái)源于陌生的診室環(huán)境、父母的焦慮及患兒對(duì)疼痛的恐懼等。臨床最常用的非藥物行為管理方法可緩解或消除部分患兒就診時(shí)的恐懼情緒，但對(duì)于非藥物行為管理無(wú)效的患兒，則需要通過(guò)適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜技術(shù)或在全身麻醉狀態(tài)下完成口腔診療。兒童口腔鎮(zhèn)靜技術(shù)旨在解除患兒的焦慮恐懼情緒、控制疼痛及減少過(guò)度危險(xiǎn)的活動(dòng)，提高診療質(zhì)量，保護(hù)患兒的身心健康，從而實(shí)現(xiàn)兒童舒適化口腔治療。

目前兒童口腔常用的適度鎮(zhèn)靜技術(shù)主要包括以下幾種方式：(1)口服藥物鎮(zhèn)靜技術(shù)。該方法患兒接受度高，且無(wú)需復(fù)雜設(shè)備，即可達(dá)到輕、中度鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜程度較淺，相對(duì)安全。但口服藥物鎮(zhèn)靜效果受藥物理化因素影響大，無(wú)法調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜深度，且較其他給藥途徑起效時(shí)間較長(zhǎng)[2]，恢復(fù)時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。(2)一氧化二氮(笑氣)吸入鎮(zhèn)靜技術(shù)。該方法鎮(zhèn)靜起效時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間短，鎮(zhèn)靜程度可通過(guò)調(diào)節(jié)笑氣濃度調(diào)整，安全性高。但笑氣吸入鎮(zhèn)靜需要購(gòu)買專門的設(shè)備，且需要患兒能配合配戴鼻罩，主動(dòng)吸入氣體。診室中殘留的笑氣可能對(duì)醫(yī)護(hù)人員造成傷害。(3)靜脈清醒鎮(zhèn)靜技術(shù)。該方法適用于不能經(jīng)鼻吸入笑氣或其他給藥途徑效果不佳的患兒，可通過(guò)滴定嚴(yán)格控制藥物濃度，安全性較高。但兒童對(duì)針頭的恐懼會(huì)加劇焦慮情緒，患兒的哭鬧掙扎增加靜脈穿刺難度，技術(shù)敏感性高。(4)經(jīng)鼻給藥鎮(zhèn)靜技術(shù)。該方法是一種非侵入性、簡(jiǎn)單的方法，能夠提高患兒的依從性和耐受性，主要用于難以接受注射或口服鎮(zhèn)靜的兒童。藥物通過(guò)鼻黏膜上豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)迅速被吸收，進(jìn)入全身循環(huán)并穿過(guò)血腦屏障，從而避開(kāi)口服給藥后的肝臟首過(guò)效應(yīng)，起效快，生物利用度高。本研究就經(jīng)鼻給藥鎮(zhèn)靜技術(shù)的生理學(xué)基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用及影響因素進(jìn)行闡述，旨在為經(jīng)鼻給藥鎮(zhèn)靜技術(shù)應(yīng)用于兒童口腔舒適化診療提供參考。

1 經(jīng)鼻給藥生理學(xué)基礎(chǔ)

鼻中隔將鼻腔分為左右兩側(cè)，從前鼻孔延伸至鼻咽部。鼻腔內(nèi)由3個(gè)區(qū)域組成：前庭區(qū)、呼吸區(qū)和嗅覺(jué)區(qū)，其中覆蓋鼻腔側(cè)壁的最大呼吸區(qū)面積約有130 cm2，是血管最為豐富的區(qū)域。呼吸區(qū)主要包含4種類型細(xì)胞：杯狀細(xì)胞、纖毛細(xì)胞、柱狀細(xì)胞和基底細(xì)胞。柱狀細(xì)胞和纖毛細(xì)胞具有大量的微絨毛(纖毛)，進(jìn)一步增加呼吸區(qū)的表面積[3]。較大的表面積及豐富的血管網(wǎng)使呼吸區(qū)成為藥物吸收進(jìn)入全身循環(huán)的最佳場(chǎng)所，從而避免了口服給藥的首過(guò)效應(yīng)，起效更快且生物利用度更高。合適濃度及分子特性的藥物進(jìn)入鼻腔后，一方面通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)和三叉神經(jīng)運(yùn)輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，另一方面通過(guò)嗅覺(jué)區(qū)上皮途徑吸收至固有層進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。這種藥物經(jīng)鼻腔進(jìn)入大腦的途徑被稱為“鼻-腦通路”，該通路使得藥物可繞過(guò)血腦屏障，直接被轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為向中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)創(chuàng)遞送藥物提供一個(gè)特有的途徑[5]。

2 經(jīng)鼻給藥的臨床應(yīng)用

2.2 右美托咪定 右美托咪定是一種強(qiáng)效、高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)的作用。與其他的鎮(zhèn)靜藥相比，右美托咪定無(wú)呼吸抑制作用，在兒童應(yīng)用中有較好的安全性。經(jīng)鼻給予右美托咪定的生物利用度為82%，鎮(zhèn)靜起效時(shí)間為20～40 min，顯著長(zhǎng)于經(jīng)鼻給予咪達(dá)唑侖的起效時(shí)間，鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間為45～90 min，因此治療結(jié)束后患兒恢復(fù)觀察時(shí)間較經(jīng)鼻給予咪達(dá)唑侖的時(shí)間長(zhǎng)[12]。與咪達(dá)唑侖相比，經(jīng)鼻給予右美托咪定無(wú)鼻腔刺激性，兒童的接受度較好。右美托咪定常用臨床劑量為1～3 μg/kg。奚曉雁等[13]研究右美托咪定滴鼻在牙科焦慮癥患兒中的鎮(zhèn)靜有效劑量，結(jié)果顯示右美托咪定預(yù)防兒童牙科焦慮癥的半數(shù)有效劑量為1.515 μg/kg，95%有效劑量為1.742 μg/kg。聯(lián)合用藥能得到更好的鎮(zhèn)靜效果。聶娟[2]比較口服咪達(dá)唑侖與口服咪達(dá)唑侖聯(lián)合鼻噴右美托咪定對(duì)牙科焦慮癥兒童的鎮(zhèn)靜效果，聯(lián)合用藥組77.9%患兒可配合相應(yīng)牙科治療，鎮(zhèn)靜成功率顯著高于口服組的48.8%，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全身麻醉術(shù)前經(jīng)鼻給予右美托咪定可降低患兒的術(shù)前焦慮，減少麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，同時(shí)患兒術(shù)后疼痛評(píng)分、躁動(dòng)及惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于咪達(dá)唑侖組[14-16]。右美托咪定鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)有低血壓及心動(dòng)過(guò)緩，但右美托咪定引起的心率和血壓下降常無(wú)需臨床干預(yù)。Meta分析顯示，與其他鎮(zhèn)靜劑比較，右美托咪定在兒童程序性鎮(zhèn)靜中低血壓和心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

2.3 氯胺酮 氯胺酮是一種N-甲基-D-天門冬酸受體拮抗劑，因其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、麻醉、遺忘等作用，被廣泛應(yīng)用于兒科患者中[18]。單獨(dú)經(jīng)鼻給予氯胺酮鎮(zhèn)靜劑量通常為5～6 mg/kg[19]。若將氯胺酮與咪達(dá)唑侖或右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用，經(jīng)鼻給予氯胺酮鎮(zhèn)靜劑量一般在1～4 mg/kg[20-21]。有研究[22]對(duì)咪達(dá)唑侖聯(lián)合氯胺酮經(jīng)鼻給藥后兒童在口腔治療中的遺忘效應(yīng)進(jìn)行二次分析，結(jié)果顯示41.4%的兒童無(wú)法回憶起口腔治療過(guò)程。氯胺酮與右美托咪定聯(lián)合用藥可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，縮短右美托咪定的鎮(zhèn)靜起效時(shí)間，減少氯胺酮的給藥劑量，降低氯胺酮導(dǎo)致的高血壓、心動(dòng)過(guò)速等不良心血管效應(yīng)，降低術(shù)后譫妄及惡心嘔吐的發(fā)生[16, 20, 23]。經(jīng)鼻給予氯胺酮的起效時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間與咪達(dá)唑侖相似，通常在給藥后5～15 min起效，40～60 min后可恢復(fù)出院[18, 24]。

2.4 舒芬太尼 舒芬太尼是一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時(shí)也是一種特異性μ-阿片受體激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛效果是芬太尼的7～10倍，有良好的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。經(jīng)鼻給予舒芬太尼可迅速吸收至體循環(huán)，生物利用度高達(dá)78%，起效時(shí)間約為5～10 min，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間為20～25 min，用于程序性鎮(zhèn)靜的劑量通常為0.7～1 μg/kg[25]。舒芬太尼常需與其他鎮(zhèn)靜藥物配伍應(yīng)用以達(dá)到較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。儲(chǔ)靖等[26]比較右美托咪定與舒芬太尼鼻內(nèi)給藥用于兒童口腔門診治療的鎮(zhèn)靜效果，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼組的鎮(zhèn)靜成功率(100%)明顯高于右美托咪定組(80%)和舒芬太尼組(15%)，同時(shí)并沒(méi)有增加心動(dòng)過(guò)緩和低血壓不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)于單純靠加大右美托咪定劑量來(lái)提高鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用的方法。臨床應(yīng)用時(shí)可利用兩者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛協(xié)同作用，結(jié)合右美托咪定無(wú)呼吸抑制和舒芬太尼血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)以實(shí)施安全有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方案。

2.6 納洛酮 納洛酮為阿片受體拮抗藥，本身無(wú)藥理活性，但能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片類受體，完全或部分糾正阿片類藥物的中樞抑制效應(yīng)，如呼吸抑制、過(guò)度鎮(zhèn)靜等。當(dāng)納洛酮經(jīng)鼻給予其在靜脈注射時(shí)的等效劑量后，一般可在10 min內(nèi)達(dá)到峰值血藥濃度的50%以上，并于15～30 min達(dá)到峰值血藥濃度[28]。HEARD等[29]報(bào)道1例3歲兒童，在咪達(dá)唑侖聯(lián)合舒芬太尼經(jīng)鼻給藥后發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜及喉痙攣，采用面罩和100% O2的正壓通氣解除喉痙攣，經(jīng)鼻給予0.4 mg納洛酮及200 μg氟馬西尼逆轉(zhuǎn)過(guò)度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，患兒給藥后3 min完全清醒，恢復(fù)觀察期間未出現(xiàn)再次鎮(zhèn)靜。

3 影響經(jīng)鼻給藥效果的因素

3.1 藥物的理化性質(zhì)及規(guī)格 藥物分子量的大小及親脂性決定其是否能被鼻黏膜充分吸收，如咪達(dá)唑侖的分子量為325.8 ku，右美托咪定的分子量為236.0 ku，分子量小，經(jīng)鼻給藥后可在鼻腔內(nèi)迅速分布并吸收[30-31]。黏膜黏附劑可以增加藥物在鼻腔中的停留時(shí)間以實(shí)現(xiàn)更好吸收，如通過(guò)羥丙甲纖維素或殼聚糖等聚合物增加制劑的黏度，降低纖毛對(duì)藥物的清除率[4]。與咪達(dá)唑侖注射劑型經(jīng)鼻給藥比較，使用殼聚糖和環(huán)糊精研發(fā)的咪達(dá)唑侖鼻用濃縮制劑后患者最大血藥濃度更高，且達(dá)到最大血藥濃度所需時(shí)間更短，生命體征無(wú)相關(guān)改變[32]。鼻腔容積的有限性限制給予藥物的體積。當(dāng)每個(gè)鼻腔內(nèi)容納>1 mL的藥物時(shí)，藥物不易被鼻腔黏膜吸收，從而導(dǎo)致藥物流入咽部。因此，藥品規(guī)格濃度高的劑型更適合用于經(jīng)鼻給藥鎮(zhèn)靜技術(shù)，臨床上常用咪達(dá)唑侖5 mg/mL、右美托咪定100 μg/mL、氯胺酮50 mg/mL規(guī)格的注射劑型經(jīng)鼻給藥[18,33]。GREAVES[5]開(kāi)發(fā)咪達(dá)唑侖40 mg/mL的高濃度溶液用于經(jīng)鼻給藥，旨在為有學(xué)習(xí)障礙或恐懼針頭的成年患者進(jìn)行口腔檢查及治療。

3.2 經(jīng)鼻給藥方式 經(jīng)鼻給藥可以通過(guò)注射器/滴管進(jìn)行滴注或者使用帶有噴霧頭的單位劑量泵(mucosal atomisation device, MAD)及霧化裝置進(jìn)行霧化給藥[33-35]。使用滴注方法給予藥物時(shí)需要患者處于一個(gè)半平臥的位置，這對(duì)于合作不佳的患兒比較困難；而MAD的使用對(duì)患者的依從性和頭部位置依賴程度小，減少滴劑的溢出和吞咽，減輕不適感，有利于在不合作兒童中的應(yīng)用。PRIMOSCH等[36]回顧性分析64例患兒對(duì)咪達(dá)唑侖滴鼻和MAD給藥方式的接受度，MAD組患兒給藥時(shí)的哭鬧行為顯著低于滴鼻組。

3.3 鼻黏膜的特性 鼻腔黏膜的特性也會(huì)影響藥物的吸收及生物利用度。當(dāng)鼻腔黏膜發(fā)生病理改變時(shí)，如鼻炎、感冒、鼻息肉、鼻部手術(shù)后出現(xiàn)的鼻腔干燥等，鼻腔內(nèi)黏液分泌、纖毛運(yùn)動(dòng)及血管的收縮和擴(kuò)張都可能發(fā)生相應(yīng)變化，從而改變黏膜的通透性，影響藥物在鼻腔內(nèi)的清除及吸收。因此鎮(zhèn)靜評(píng)估時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，如是否存在鼻腔病變，近期是否有呼吸道感染，既往有無(wú)因鼻息肉、鼻中隔偏曲、鼻炎等疾病所行的鼻部手術(shù)史。

4 小結(jié)

緩解不合作兒童焦慮恐懼情緒并安全順利地進(jìn)行口腔治療一直是兒童口腔醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。經(jīng)鼻給藥作為一種有效并易于實(shí)施的鎮(zhèn)靜方式，為牙科恐懼癥患兒開(kāi)展舒適安全的口腔治療提供了可替代方案。嚴(yán)格把控鎮(zhèn)靜技術(shù)適應(yīng)證及禁忌證，進(jìn)行詳細(xì)徹底的術(shù)前評(píng)估及術(shù)中術(shù)后監(jiān)護(hù)，熟悉常見(jiàn)并發(fā)癥的應(yīng)急處理并掌握基本生命支持技能是鎮(zhèn)靜成功實(shí)施的基礎(chǔ)，也是舒適化口腔治療的前提和條件。雖然目前藥物鎮(zhèn)靜技術(shù)在國(guó)內(nèi)兒童口腔門診應(yīng)用尚存在一定的局限性，但隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展、藥物研發(fā)的進(jìn)步及相關(guān)規(guī)范指南的完善，將推動(dòng)其在兒童口腔診療中的發(fā)展。