魏凱艷，劉益娟，王承黨

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是由結(jié)核桿菌引起的傳染病。這些細(xì)菌一般感染肺組織，但也可感染肺外組織，腸結(jié)核(intestinal tuberculosis, ITB)是常見的肺外結(jié)核感染?？肆_恩病(Crohn’s disease, CD)是由免疫、環(huán)境和遺傳因素的相互作用引起的慢性炎癥性腸病[1]。因ITB和CD具有相似的臨床癥狀、內(nèi)鏡及影像學(xué)表現(xiàn)，且CD尚缺乏診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，而ITB干酪性肉芽腫檢出率不高，兩者的鑒別診斷一直是發(fā)展中國家大多數(shù)臨床醫(yī)生面臨的難題。既往研究[2]指出，血小板相關(guān)參數(shù)在CD和ITB中具有一定的診斷效用。紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)已被明確與全身炎癥密切相關(guān)[3]。因此，筆者擬通過建立基于血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)的logistic回歸模型，探討其鑒別ITB和CD的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2013年1月—2019年12月初次診斷為CD的患者55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2012年炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)或嚴(yán)重精神疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤及感染性疾病等；(2)臨床資料不完整；(3)合并ITB。另收集同期就診的初次診斷為ITB患者55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ITB診斷明確；(2)接受規(guī)范、足量、足療程的抗結(jié)核藥物治療，療程結(jié)束后繼續(xù)隨訪不少于12個月；(3)抗結(jié)核結(jié)束后至少1次復(fù)查腸鏡或膠囊內(nèi)鏡潰瘍完全消失。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)或嚴(yán)重精神疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤及感染性疾病等；(2)臨床資料不完整；(3)合并CD。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意。

1.2 資料收集 收集患者血小板相關(guān)參數(shù)：血小板計數(shù)[(platelet count, PLT)，正常參考值：(125～350)×109L-1]、平均血小板體積[(mean platelet volume, MPV)，正常參考值：7.0～12.0 fL]、血小板分布寬度[(platelet distribution width, PDW)，正常參考值：35%～71%]、血小板比積[(plateletocrit, PCT)，正常參考值：0.12%～0.35%]。炎癥指標(biāo)：CRP(正常參考值：0～16 mg/L)、ESR(正常參考值：<42 mm/h)。血小板相關(guān)參數(shù)、ESR、CRP由本院檢驗科檢測，其中血小板相關(guān)參數(shù)使用血液學(xué)系統(tǒng)(ADVIA 2120i，德國西門子公司)檢測分析，ESR使用全自動血沉儀(Monitor-100型，意大利Sysmex公司)以Western方法檢測，CRP使用自動生化分析儀(vitros5.1FS automatic biochemistry analyzer，Johnson.Co.，Ltd.USA)以干化學(xué)法檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。計量資料均呈非正態(tài)分布，以M(P25,P50)描述，采用 Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以n(%)描述，采用χ2檢驗。采用單因素及多因素二元logistic回歸評估ITB和CD的獨立鑒別因子，并構(gòu)建logistic回歸模型。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，計算ROC曲線下面積(area under ROC，AUC)，評估鑒別模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。雙側(cè)檢驗，P<0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 55例ITB中，男性35例，女性20例；平均年齡30歲(25.8，37.2歲)。55例CD中，男性37例，女性18例；平均年齡31.5歲(24.0，30.0歲)。2組患者的性別、年齡比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)比較 ITB組患者的PDW高于CD組，PLT、PCT、CRP、ESR低于CD組，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者的MPV比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 2組患者血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)的比較

2.3 ROC曲線評價PLT、PDW、PCT、CRP、ESR鑒別ITB和CD的靈敏度和特異度 根據(jù)曲線坐標(biāo)，分別求得各變量最高約登指數(shù)，獲得PLT、PDW、PCT、CRP和ESR的最佳截斷值為302.5×109L-1、43.2%、0.305%、28.9 mg/L和37.5 mm/h(表2)，據(jù)截斷值將此5個連續(xù)性變量轉(zhuǎn)變?yōu)槎诸愖兞亢蠹{入二元logistic回歸分析。

表2 PLT、PDW、PCT、CRP、ESR鑒別ITB和CD

2.4 臨床鑒別模型的建立 根據(jù)單因素二元logistic 回歸分析(表3)，PLT、PDW、PCT、CRP和ESR鑒別ITB和CD具有統(tǒng)計學(xué)意義。將以上 5個指標(biāo)納入多因素二元logistic回歸分析(表4)，PDW越高、PLT越低、ESR越低，診斷ITB可能性越大，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。由此構(gòu)建回歸方程：logit(P)=1.238-1.199×PLT+0.879×PDW-1.579×ESR。ROC曲線分析顯示，基于logistic回歸分析構(gòu)建的臨床模型鑒別ITB和CD的AUC為0.806[95% CI為0.723～0.889，P<0.001]，提示該模型具有良好的預(yù)測價值(圖1)。當(dāng)取最佳截斷值0.463時，敏感度為74.5%，特異度為78.2%。臨床鑒別模型的校準(zhǔn)度：通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗來評價臨床鑒別模型的校準(zhǔn)能力，其中Hosmer-Lemeshowχ2=0.830，P=0.975>0.05。繪制校準(zhǔn)圖形(圖2)顯示，期望值曲線與實測值曲線較為接近，均提示鑒別模型具有較好的校準(zhǔn)能力。

表3 ITB和CD基于血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)的單因素二元logistic回歸分析

表4 ITB和CD基于血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)的多因素二元logistic回歸分析

圖1 基于血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)的logistic回歸模型的ROC曲線

圖2 基于血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)logistic回歸模型的模型校準(zhǔn)

3 討 論

ITB好發(fā)于亞洲國家，以中國和印度為主；而CD好發(fā)于歐美國家。由于近年來我國居民生活水平提高，生活方式多樣化，飲食結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致我國CD發(fā)病率逐年上升。因兩者具有諸多相似的臨床、影像學(xué)和內(nèi)鏡特征，導(dǎo)致部分患者被誤診。而CD和ITB的治療和預(yù)后差別較大[5-6]，從某種程度來說，ITB誤診為CD將導(dǎo)致更不好的結(jié)局，因為激素、免疫抑制劑等加重ITB[7]；相反，將CD誤診為ITB可能使CD患者暴露于抗結(jié)核藥物的潛在副作用中，并延誤CD的治療。

由于血小板相關(guān)參數(shù)和炎癥指標(biāo)不具有診斷特異性或部分患者以上指標(biāo)在正常參考范圍內(nèi)，因此臨床醫(yī)生時常忽略血液學(xué)指標(biāo)對于鑒別ITB和CD的價值，致力于建立基于臨床、內(nèi)鏡及病理特點的鑒別診斷評分系統(tǒng)或者模型[8-9]。而2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識在CD診斷標(biāo)準(zhǔn)部分增加了實驗室檢查，提出運用血常規(guī)、CRP、ESR、血清白蛋白等評估CD患者的炎癥程度和營養(yǎng)狀況，提示血液學(xué)指標(biāo)在CD中有一定的診斷效用[10]。ITB患者也可表現(xiàn)為與CD相似的實驗室檢查結(jié)果。因此，血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)作為常規(guī)血液學(xué)參數(shù)，是否可以綜合利用，為客觀協(xié)助ITB和CD的鑒別診斷值得探討。

已有研究[11]發(fā)現(xiàn)，血小板在傷口愈合、免疫防御和炎癥領(lǐng)域的新作用。血小板不再僅僅被視為血栓形成和止血的關(guān)鍵因素。在感染部位，血小板是第一個被募集到血管內(nèi)皮的細(xì)胞，血小板黏附在內(nèi)皮或內(nèi)皮下間隙，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附和外滲，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的募集，包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞被激活時，合成并釋放大量促炎性細(xì)胞因子和趨化因子[12]，并通過產(chǎn)生抗炎介質(zhì)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[13]。另外，血小板可表達(dá)9種 Toll樣受體，具有自噬能力，可將異物抗原加工處理并提呈給其他免疫細(xì)胞，血小板在血液中以調(diào)控的方式釋放微粒，這些微粒包括miRNA、mRNA、酶、蛋白質(zhì)和小分子顆粒等，發(fā)揮了重要的免疫功能[14]。因此，許多研究在炎癥性腸病中描述了血小板相關(guān)參數(shù)的變化[15]，包括MPV的下降及PLT、PDW、PCT的升高；也有研究[2]在ITB患者中發(fā)現(xiàn)PLT升高，并且發(fā)現(xiàn)活動性CD患者PLT高于ITB。本研究與此一致，可能是由于血小板不僅在CD的炎癥反應(yīng)過程發(fā)揮了重要作用，同時也參與CD的免疫反應(yīng)。既往研究[16]指出，CRP、ESR隨炎癥性腸病的活動而升高，其與結(jié)核的疾病活動亦相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)ESR和CRP在CD與ITB中的差別[17-18]。既往研究[2]顯示，PLT、RDW、MPV、CRP和 ESR的ROC曲線在區(qū)分活動性CD和ITB中均無意義。

本研究成功建立了基于血小板相關(guān)參數(shù)及炎癥指標(biāo)的logistic回歸模型。logistic回歸模型綜合考慮多個自變量對因變量的影響，篩選出疾病的危險因素，利用數(shù)學(xué)模型可以更客觀、準(zhǔn)確地運用某些指標(biāo)對ITB和CD進(jìn)行鑒別診斷。筆者通過 logistic二元回歸分析發(fā)現(xiàn)，PLT、PDW和ESR在ITB和CD的鑒別中為有意義的變量，基于這三者構(gòu)建了回歸模型，該模型鑒別ITB和CD的AUC為0.806，區(qū)分度和校準(zhǔn)度均較高，在CD與ITB的鑒別診斷中有一定的臨床意義。