徐戴天舒，朱夢(mèng)丹，戴惠芳

（復(fù)旦大學(xué) 藥學(xué)院，上海 201203）

綠色化學(xué)又稱環(huán)境無(wú)害化學(xué)、清潔化學(xué)等，是研究和開(kāi)發(fā)能減少或消除有害物質(zhì)的使用與產(chǎn)生的環(huán)境友好化學(xué)品及其技術(shù)的過(guò)程，從源頭上防止污染[1]?？v觀全球制藥行業(yè)的發(fā)展歷史，從第一次世界大戰(zhàn)以來(lái)，大量來(lái)自德國(guó)的藥物獲得了專(zhuān)利并允許在美國(guó)生產(chǎn)。在第二次世界大戰(zhàn)時(shí)，美國(guó)的制藥公司與政府合作向軍隊(duì)提供藥品，大大刺激了美國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展，從1946年到1950年，食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了數(shù)千種新藥和生物制劑藥物，研發(fā)（R & D）在該行業(yè)內(nèi)得到了牢固的確立。美國(guó)高等教育備受全世界學(xué)者的青睞，其藥學(xué)高等教育的理念，可以從《美國(guó)藥學(xué)教育雜志》中可見(jiàn)一斑，該雜志是美國(guó)藥學(xué)院協(xié)會(huì)（AACP）的官方出版物，美國(guó)藥學(xué)教育認(rèn)證委員會(huì)（Accreditation Council Pharmacy Education，ACPE）明確了AACP人才培養(yǎng)的總體目標(biāo)以及教學(xué)指南[2-3]，其目的是“記錄并推進(jìn)美國(guó)和國(guó)際上的藥學(xué)教育”。綠色化學(xué)的核心內(nèi)容之一是“原子經(jīng)濟(jì)性”，美國(guó)斯坦福大學(xué)Trost教授于1991年首次提出的“原子經(jīng)濟(jì)性”理論來(lái)評(píng)估化學(xué)反應(yīng)的效率，其內(nèi)涵在于最大限度地利用原料分子的每一個(gè)原子以實(shí)現(xiàn)綠色合成途徑，即原子利用率 = 預(yù)期產(chǎn)物分子量/反應(yīng)物原子量總和 × 100%[4]。

1992年Sheldon提出了E因子的概念，即生產(chǎn)每千克產(chǎn)品所產(chǎn)生的廢棄物的量來(lái)衡量化工流程的排放量[5]。如表1所示，E值越大，產(chǎn)生的廢棄物越大，這主要是大量試劑的使用及多步反應(yīng)造成的。理想的綠色化學(xué)反應(yīng)是100%的原子轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)零排放。但是要用單一反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)原子經(jīng)濟(jì)性十分困難，甚至不可能。但可以把每一個(gè)反應(yīng)排放的廢物作為另一個(gè)反應(yīng)的原料，從而通過(guò)“封閉循環(huán)”，實(shí)現(xiàn)零排放。

1 美國(guó)現(xiàn)代綠色化學(xué)技術(shù)現(xiàn)狀

在美國(guó)藥學(xué)高等教育中，主要是本科職業(yè)教育和研究生教育。研究生階段主要培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立思考和解決問(wèn)題的能力，并能主動(dòng)進(jìn)行學(xué)習(xí)。想要成為藥師，首先要成為藥學(xué)博士，因此比較強(qiáng)調(diào)的是理論和實(shí)踐的結(jié)合，尤其是重視實(shí)踐學(xué)習(xí)[6-9]。如表1所示，在制藥工程的教育中，始終將原子經(jīng)濟(jì)性和E因子貫穿其中[10]。

Table 1 E factor for different chemical industries表1 不同化工行業(yè)的E因子

1.1 不對(duì)稱催化技術(shù)的應(yīng)用

1.1.1 化學(xué)不對(duì)稱催化技術(shù)

“不對(duì)稱合成”這一術(shù)語(yǔ)是在1894年首次由美國(guó)科學(xué)家E.Fisher使用，從綠色化學(xué)的角度出發(fā)，不對(duì)稱合成是手性技術(shù)發(fā)展的主流方向，通過(guò)不對(duì)稱催化技術(shù)合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化工所需的關(guān)鍵中間體，是理想的環(huán)境友好合成技術(shù)[11]。

2001年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了三位在手性催化氫化和氧化方面做出的開(kāi)拓性貢獻(xiàn)的科學(xué)家Knowles, Noyori和Sharpless。2003年，美國(guó)哈佛大學(xué)Jacobsen在Science雜志上共歸納出八種類(lèi)型的“優(yōu)勢(shì)手性配體和催化劑”[12]。其中Noyori發(fā)展的BINAP系列手性催化劑也是其中之一。在其眾多合成方法中，不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是最為高效綠色的合成方法之一，（1）獲取手性醇類(lèi)化合物最重要的方法之一——羰基化合物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)；（2）獲取手性羧酸類(lèi)化合物最有效和原子經(jīng)濟(jì)性最好的方法——過(guò)渡金屬催化潛手性不飽和羧酸；（3）手性叔胺化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，然而因非保護(hù)烯胺未含有與金屬具有螯合作用的?；绊懥舜呋瘎┑氖中詡鬟f，以及氫化產(chǎn)物對(duì)催化劑的毒化作用使非保護(hù)烯酰胺的不對(duì)稱催化氫化成為不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究領(lǐng)域的難題。

其次，美國(guó)科學(xué)家Sharpless等人首次在過(guò)渡金屬鉬和釩上引入手性配體進(jìn)行不對(duì)稱環(huán)氧化探索，終于研究出有里程碑性質(zhì)的Sharpless催化體系，使烯丙醇環(huán)氧化產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量（ee）值達(dá)到90%以上[13]。在羰基的不對(duì)稱催化還原反應(yīng)研究中，1987年Noyori報(bào)道了用Ru（BINSP）催化劑對(duì)酮類(lèi)化合物的不對(duì)稱催化還原反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在含鹵配體存在下，用Ru（BINSP）催化氫化β-酮酯能得到產(chǎn)物ee大于99%羥基酯的正面結(jié)果[14]。King在此反應(yīng)中加入0.1 mol% HCl，使β-酮酯氫化時(shí)的壓力降到0.28 MPa，這就改進(jìn)了反應(yīng)條件，符合綠色化學(xué)理念，更具有應(yīng)用前景[15]。

1.1.2 酶催化的不對(duì)稱合成

以微生物和酶作為催化劑的立體選擇性控制合成手性化合物，具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好和高立體選擇性的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)中。然而，一些生物催化劑價(jià)格較高，且反應(yīng)條件苛刻。目前一般采用化學(xué)-酶合成，在一些關(guān)鍵步驟采用純酶或微生物催化，一般步驟采用化學(xué)合成法[16]。在不對(duì)稱催化領(lǐng)域，人們也提出了很多新的概念，如Soai K.的不對(duì)稱自催化（asymmetric autocatalysis）、Kagan的雙不對(duì)稱誘導(dǎo)（double asymmetric induction）、Sharpless K.B.的手性配體促進(jìn)（chiral ligand acceleration）等。而Mikami K.還提出了“不對(duì)稱活化”（asymmetric activation），以及“組合不對(duì)稱催化”“超分子手性催化”等[17-19]。

由此可見(jiàn)，美國(guó)的高等教育中，早已將“原子經(jīng)濟(jì)性”“不對(duì)稱催化”“手性技術(shù)”等綠色化學(xué)概念形成完整的教育理論體系，并貫穿于研究生的手性技術(shù)（chirotechnology）和不對(duì)稱合成工藝科研探索中，從而引起了全世界有機(jī)化學(xué)家的高度重視。

1.2.綠色流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用

1.2.1 超聲促進(jìn)的綠色流動(dòng)化學(xué)

傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器通常用于生產(chǎn)活性藥物中間體和其他化學(xué)過(guò)程。雖然有人試圖研究使用連續(xù)流反應(yīng)器來(lái)取代大批量反應(yīng)器，但流動(dòng)化學(xué)的應(yīng)用受到諸如堵塞微通道和低效率等因素的限制。超聲增強(qiáng)的反應(yīng)可以被認(rèn)為是一種綠色技術(shù)，因?yàn)樗且环N能源效率高的技術(shù)；隨著反應(yīng)時(shí)間和溫度的增加，反應(yīng)時(shí)間和溫度會(huì)降低，從而降低了其他反應(yīng)物的消耗量。降低反應(yīng)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是將超聲波用作反應(yīng)加速的能源，高強(qiáng)度的超聲輻照是加速化學(xué)反應(yīng)的極好能量來(lái)源。

1.2.2 基于電化學(xué)的綠色流動(dòng)化學(xué)

藥物合成專(zhuān)家的合成工具正在不斷擴(kuò)大，批量模式下的電化學(xué)藥物合成受限于規(guī)模。迄今為止，只有有限數(shù)量的文獻(xiàn)報(bào)道描述了連續(xù)流動(dòng)化學(xué)基電化學(xué)電池的構(gòu)造和使用。通過(guò)使用電化學(xué)流動(dòng)技術(shù)，襯底過(guò)度氧化的問(wèn)題可以避開(kāi)，或者至多調(diào)制，因?yàn)樯傻漠a(chǎn)物從不斷補(bǔ)充起始材料的流動(dòng)池收集。通過(guò)流動(dòng)合成實(shí)現(xiàn)藥物合成的清潔化生產(chǎn)，以及驗(yàn)證無(wú)電解液方法，進(jìn)一步展示了該技術(shù)的多功能性與綠色效能。

美國(guó)藥學(xué)領(lǐng)域的高等教育，特別是一些世界頂尖的理工大學(xué)，如麻省理工和加州理工等，早已成為一些世界著名的化工、醫(yī)藥公司領(lǐng)軍人才的輸送地，引領(lǐng)著世界綠色新技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展。

2 對(duì)我國(guó)高等藥學(xué)教育改革一些啟示

我國(guó)是醫(yī)藥大國(guó)但不是醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)，根據(jù)醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展規(guī)劃，要將我國(guó)由一個(gè)醫(yī)藥生產(chǎn)大國(guó)轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)，由仿制為主導(dǎo)向創(chuàng)制為主轉(zhuǎn)變。不僅需要一批研究型人才，更需要有國(guó)際眼光和發(fā)展高度的高級(jí)技術(shù)人員和高級(jí)管理人員，并且需要大批能夠從事一線生產(chǎn)的高素質(zhì)技能型人才。

我國(guó)的高等藥學(xué)教育一般分為研究生、本科、高職等，主要是通過(guò)統(tǒng)一的高考招生，為了符合社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展對(duì)人才的需要設(shè)置學(xué)歷、培養(yǎng)目標(biāo)等。本科課堂教學(xué)主要以理論為主，實(shí)驗(yàn)教學(xué)也是以驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)為主。研究生教育涉及面較少、不夠深入，特別是對(duì)人才的培養(yǎng)上，缺乏社會(huì)責(zé)任感的教育，以及新思維、新技術(shù)的系統(tǒng)理論知識(shí)和實(shí)踐。因此，研究生階段科研訓(xùn)練也是以發(fā)表文章為目的，急功近利，沒(méi)有真正的創(chuàng)新和可持續(xù)發(fā)展教育。而我國(guó)藥學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)力量不像美國(guó)主要集中在醫(yī)藥企業(yè)。因此，藥學(xué)高等教育的發(fā)展制約著整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，人才的培養(yǎng)尤為重要。

2.1 強(qiáng)化綠色化學(xué)的理論聯(lián)系實(shí)踐教學(xué)模式

藥學(xué)是一門(mén)實(shí)踐性很強(qiáng)的課程。如何將理論聯(lián)系實(shí)踐有機(jī)結(jié)合，并將綠色化學(xué)概念和可持續(xù)發(fā)展理念貫穿于整個(gè)藥學(xué)高等教育中，本身就是藥學(xué)事業(yè)的一個(gè)發(fā)展方向——保障人類(lèi)的身體健康的同時(shí)做到環(huán)境友好和可持續(xù)發(fā)展。例如化學(xué)制藥工藝學(xué)、藥物合成、藥物合成設(shè)計(jì)等研究生課程，沒(méi)有大量的實(shí)例和分析，就不會(huì)理解綠色合成技術(shù)的重要性，更不可能在工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇中做出可持續(xù)發(fā)展的有效判斷。在現(xiàn)有的教學(xué)中，實(shí)驗(yàn)教學(xué)多為驗(yàn)證性的，實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、?shí)驗(yàn)步驟、注意事項(xiàng)都是根據(jù)教學(xué)要求嚴(yán)格進(jìn)行操作的。這樣雖然有助于學(xué)生對(duì)理論課所學(xué)內(nèi)容的理解，但卻嚴(yán)重制約了學(xué)生的思維和能動(dòng)性。因此，藥學(xué)實(shí)驗(yàn)課可以通過(guò)搜集資料、查閱文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案以及小組討論的方法完成。這樣既培養(yǎng)學(xué)生的主動(dòng)學(xué)習(xí)態(tài)度，更能增強(qiáng)學(xué)生對(duì)所學(xué)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的更深入理解。

2.2 科學(xué)化及數(shù)字化教育

在高等藥學(xué)教育研究中，研究生培養(yǎng)的最基本的方法就是要研究課題做大量的文獻(xiàn)檢索和分析，這是培養(yǎng)研究生進(jìn)行科學(xué)研究的必要前提。除了開(kāi)設(shè)介紹性、描述性的課程，還應(yīng)加強(qiáng)開(kāi)展各種評(píng)估研究，用科學(xué)的數(shù)據(jù)分析、理解，包括藥事評(píng)價(jià)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、綠色技術(shù)評(píng)價(jià)和原子經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)等，使得研究生教育教育階段不僅學(xué)到知識(shí)，更培養(yǎng)學(xué)生的社會(huì)責(zé)任感和社會(huì)融入感。

2.3 采用多元化的教學(xué)手段

通過(guò)慕課以及多種多媒體課件，增強(qiáng)研究生的信息量獲取和相互交流。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)上，建立新的功能性模擬實(shí)驗(yàn)室，也可以采用到工廠生產(chǎn)車(chē)間、醫(yī)院藥房等見(jiàn)習(xí)場(chǎng)所親身體驗(yàn)。綠色化學(xué)并不是一個(gè)概念，只有開(kāi)發(fā)環(huán)境友好的綠色合成技術(shù)，才能降低成本，工人的勞動(dòng)環(huán)境有保障，產(chǎn)品及技術(shù)才能做到可持續(xù)發(fā)展。

2.4 吸納更多高層次的研究者參與教學(xué)

順應(yīng)國(guó)家的發(fā)展規(guī)劃，高校必須要吸引一批具有藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)工程師，形成多元化高等藥學(xué)教育研究隊(duì)伍。在評(píng)審職稱中，對(duì)于具有醫(yī)藥開(kāi)發(fā)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的工程師，如果具備了藥學(xué)教育方面能力，需對(duì)其藥學(xué)教育研究結(jié)果進(jìn)行數(shù)量與質(zhì)量的考核評(píng)價(jià)給予有效的激勵(lì)。

2.5 加強(qiáng)國(guó)際交流與合作

充分利用互聯(lián)網(wǎng)等現(xiàn)代化手段，做好高等藥學(xué)教育的國(guó)際交流與合作。比如定期邀請(qǐng)海內(nèi)外藥學(xué)教學(xué)人員參與交流，加強(qiáng)與國(guó)外的藥學(xué)教育研究刊物的合作。高校中除了學(xué)生的合作交流培養(yǎng)，教師也可以每五年一次的駐國(guó)外高校的教育交流機(jī)會(huì)。

通過(guò)分析大量制藥行業(yè)新興的綠色化學(xué)技術(shù)，以及美國(guó)藥學(xué)教育的規(guī)劃，我國(guó)的藥學(xué)教育標(biāo)準(zhǔn)化課程尚未建立，許多學(xué)校都提供了多樣化的課程，包括人文和社會(huì)科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)科學(xué)、制藥科學(xué)、臨床科學(xué)和藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)（PPE）。4年課程有6個(gè)月的藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)要求，而5年課程有1年藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的要求。這些課程的設(shè)置，缺乏貼近實(shí)踐的可持續(xù)發(fā)展的系統(tǒng)課程，特別是綠色合成技術(shù)的教育。要想使我國(guó)不僅成為制藥大國(guó)更要成為制藥強(qiáng)國(guó)，所有藥學(xué)課程體系的改革是當(dāng)務(wù)之急的。