林華駿 馮哲文 辛城霖 汪棟 郭偉

近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進步，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography ,ERCP)和超聲內(nèi)鏡(EUS)引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(endoscopic ultrasound fine-needle aspiration ,EUS-FNA)廣泛應(yīng)用于臨床，在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下為壺腹部占位性病變病人提供更準(zhǔn)確的術(shù)前診斷與個體化治療[1-2]。胰十二指腸切除術(shù)作為治療壺腹部良性與惡性腫瘤的經(jīng)典術(shù)式，其并發(fā)癥發(fā)生率高，如胰漏、膽漏、出血、胃排空延遲、腹腔感染和肺部感染[3]。ERCP和EUS-FNA等術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作需切開十二指腸乳頭以及損傷黏膜屏障，從而失去防止腸道細(xì)菌逆行進入膽道的防御功能，增加膽道感染的風(fēng)險[4]。本研究回顧性收集本中心行胰十二指腸切除術(shù)病人的臨床資料，探索術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作對于胰十二指腸切除術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的影響，評估術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作對病人的獲益情況。

對象與方法

一、對象

連續(xù)收集2016年1月～2020年7月我院行胰十二指腸切除術(shù)的壺腹部占位病人163例的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、上腹部手術(shù)史、慢性病合并史、術(shù)前糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9 ，CA19-9)、125，CA125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、凝血酶原時間(Prothrombin time，PTs)、ASA分級、胰腺-腸吻合方式、胰腺質(zhì)地、胰管寬度、術(shù)后病理、術(shù)后白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、白蛋白。根據(jù)術(shù)前是否行非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作，將病人分為有創(chuàng)操作組和對照組，術(shù)前是否行非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作根據(jù)多學(xué)科會診(Multi-DisciplinaryTreatment，MDT)意見決定。所有病人均簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)方式為胰十二指腸切除術(shù)且不聯(lián)合其他手術(shù)；(2)術(shù)前未接受化療或放療；(3)本研究涉及的臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合其他手術(shù)；術(shù)前行新輔助放化療治療；臨床資料不完整。其中,男性95例，女性68例，有創(chuàng)操作組67例，其中行ERCP的病人41例，行EUS-FNA的病人26例，對照組96例。兩組病人性別、年齡、BMI、ASA分級、胰腺-腸吻合方式、胰腺質(zhì)地、胰管寬度、病理類型、術(shù)前CA199、CA125、CEA、PTS、上腹部手術(shù)史、慢性病合并史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 臨床特征基本信息(例)

二、方法

1.術(shù)前非減黃有創(chuàng)操作及手術(shù):術(shù)前非減黃有創(chuàng)操作包括ERCP和EUS-FNA，所有操作均由消化內(nèi)科有經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。所有病人行開放或腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)以及淋巴結(jié)清掃，消化道重建方式均為Child法。

2.觀察指標(biāo)：主要結(jié)果為兩組病人術(shù)后30天內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率；次要結(jié)果為兩組病人術(shù)前肝功能、圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)以及術(shù)后炎癥相關(guān)指標(biāo)的差異。術(shù)后并發(fā)癥包括胰漏、膽漏、腹腔出血及消化道出血，以及腹腔感染。肝功能相關(guān)指標(biāo)：術(shù)前末次總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、凝血酶原時間(PTs)。圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)時間、術(shù)中失血、住院時間。術(shù)后炎癥相關(guān)指標(biāo)包括術(shù)后第1、3天的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞百分比(NLR)、C反應(yīng)蛋白白蛋白比值(CAR)。

觀察指標(biāo)具體定義：(1)術(shù)后并發(fā)癥：根據(jù)Clavien-Dindo模型對術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度進行分級，Clavien-DindoⅠ～Ⅱ級定義為輕度并發(fā)癥，Clavien-DindoⅢ～Ⅴ級定義為嚴(yán)重并發(fā)癥。(2)胰漏：參照國際胰腺外科研究組對于此的共識，即術(shù)后≥3天引流液淀粉酶值超過血液淀粉酶正常值上限3倍，同時具有腹痛等相關(guān)的臨床癥狀；(3)膽漏：腹腔引流管引出膽汁樣液體，或診斷性腹腔穿刺抽出膽汁，引流液膽紅素濃度超過血漿膽紅素濃度上限3倍；(4)腹腔出血及消化道出血：腹腔引流管或胃腸減壓管引出血性液體，或表現(xiàn)為便血，并伴有生命體征的改變及Hb濃度下降；(5)腹腔感染：手術(shù)3天后出現(xiàn)畏寒、高熱、腹脹、腸麻痹等癥狀并持續(xù)24小時以上，實驗室檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計數(shù)等炎癥指標(biāo)明顯升高，影像學(xué)提示腹腔內(nèi)液體積聚，可以基本診斷為腹腔感染，穿刺抽出液為膿性或液體中檢出細(xì)菌可以確定診斷。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。基線資料以分類變量計數(shù)的形式表示，有創(chuàng)操作組與對照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較采用χ2檢驗。其余有創(chuàng)操作組與對照組的組間因素比較以均值(最大、最小值)或均值(25%、75%分位數(shù))表示，并采用獨立樣本t檢驗。

結(jié)果

1.兩組術(shù)前肝功能與術(shù)后炎癥相關(guān)指標(biāo)對比：有創(chuàng)操作組術(shù)前末次TB、AST、ALT、PTs平均值均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。對于術(shù)后炎癥指標(biāo)，有創(chuàng)操作組術(shù)后第1、3日NLR平均值低于對照組，CAR高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.兩組圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)對比：有創(chuàng)操作組平均手術(shù)時間270.00分鐘，術(shù)中平均失血量408.51 ml，平均住院時間31.28天，其中手術(shù)時間與住院時間均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組術(shù)前肝功能比較

表3 兩組術(shù)后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較

3.兩組術(shù)后并發(fā)癥比較：胰十二指腸切除術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率為58.28%(95/163)。有創(chuàng)操作組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為59.70%(40/67)，其中胰漏52.24%(35/67)，膽漏11.94%(8/67)，腹腔或消化道出血16.42%(11/67)，腹腔感染13.43%(9/67)，Clavien-DindoⅠ～Ⅱ級并發(fā)癥46.27%(31/67)，Clavien-DindoⅢ～Ⅴ級并發(fā)癥13.43%(9/67)。對照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為57.29%(55/96)，其中胰漏52.08%(50/96)，膽漏12.50%(12/96)，腹腔或消化道出血20.83%(20/96)，腹腔感染14.58%(14/96)，Clavien-DindoⅠ～Ⅱ級并發(fā)癥42.71%(41/96)，Clavien-DindoⅢ～Ⅴ級并發(fā)癥14.58%(14/96)。兩組胰漏、膽漏、腹腔或消化道出血、腹腔感染、輕微以及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 對照組與有創(chuàng)操作組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較(例)

討論

壺腹部占位性病變發(fā)病隱匿，疾病早期無明顯臨床癥狀，診斷難度高，且壺腹部惡性腫瘤病程短、進展快，惡性程度極高，大多數(shù)壺腹部惡性腫瘤病人確診時已處于晚期[5-6]。因此，術(shù)前行ERCP或EUS-FNA及早診斷，明確腫瘤性質(zhì)以及積極治療尤為重要[7]。

EUS誕生于1980年，其成像特點避免了回聲衰減與腹腔氣體對影像的干擾，能夠完整地顯示胰腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)，對于膽道梗阻有更佳地診斷價值，特別是對于最大直徑<2 cm的微小病灶，其分辨率顯著優(yōu)于超聲和CT，逐漸發(fā)展成為胰腺疾病檢查的主流技術(shù)[8-10]。

胰十二指腸切除術(shù)是治療壺腹部占位性病變的經(jīng)典術(shù)式之一[11]。但是，胰十二指腸切除術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多且較嚴(yán)重，尋找并避免增加手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險的危險因素是臨床研究經(jīng)久不衰的主題之一，由于壺腹部占位的病理取材困難[12]。胰十二指腸切除手術(shù)本身除了作為治療手術(shù)切除病灶外，在一定程度上也可以理解為一種診斷性手術(shù)，對于術(shù)前不完全明確為惡性腫瘤的占位，仍需積極地進行手術(shù)，以免假陰性結(jié)果導(dǎo)致惡性腫瘤進展，失去手術(shù)機會。

因疑似胰頭癌和壺腹周圍癌行胰十二指腸切除術(shù)的病人中，良性疾病的總體發(fā)生率為7%～18%[13]。一項對術(shù)前診斷為良性腫瘤而接受胰十二指腸切除術(shù)的病人的分析顯示，術(shù)后病理檢查提示惡性腫瘤的發(fā)生率為25%[14]。這提示盡管近年來CT和MRI成像等橫斷面成像技術(shù)取得了長足的進展，但在鑒別良性炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面仍需改進。Manzia等[15]回顧性納入了499例行胰十二指腸切除術(shù)的病人，其中術(shù)前診斷準(zhǔn)確性為87%，診斷檢查的靈敏度和特異度分別為97%(95%可信區(qū)間，95.2%～98.6%)和37%(95% CI,26.7%～48.9%)(陽性預(yù)測值，89%;陰性預(yù)測值，72%)；而另85例術(shù)前影像學(xué)疑似良性腫瘤的病人，行術(shù)前EUS-FNA檢查，EUS-FNA病理結(jié)果提示僅17例病人病理診斷為良性病變，而根據(jù)最終組織學(xué)診斷提示EUS-FNA病理結(jié)果診斷準(zhǔn)確率為90%，靈敏度和特異度分別為92%(95%CI 79.2%～96.6%)和75%(95%CI 47.4%～91.6%)(陽性預(yù)測值93%;陰性預(yù)測值為63%)。這提示在因良性疾病而進行胰十二指腸切除術(shù)的病人中，有相當(dāng)大比例存在意想不到的潛在惡性腫瘤，合理使用ERCP和EUS-FNA可增加良惡性病變的術(shù)前診斷可行性。

術(shù)前梗阻性黃疸和術(shù)前減黃操作是影響胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的因素，其機制之一是梗阻性黃疸增加膽道感染的風(fēng)險，術(shù)前減黃操作能引流膽汁，減輕膽道梗阻導(dǎo)致的肝功能損害[16]。有研究表明，經(jīng)內(nèi)鏡下逆行膽管引流(ERBD)在膽管炎及胰腺炎的發(fā)病率較經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(PTCD)高，這可能與ERBD需要切開十二指腸乳頭，失去防止腸道細(xì)菌逆行進入膽道的防御功能有關(guān)[17]。ERCP和EUS-FNA作為有創(chuàng)操作，增加術(shù)前出血、胰漏和膽道感染的風(fēng)險[18-20]，影響術(shù)中操作及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。

近年來，有關(guān)影響胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥危險因素的研究較多，這些研究結(jié)果集中在胰腺吻合技術(shù)、術(shù)前膽道引流方法、ASA評分和肝功能等方面[21]，Wiltberger等[22]發(fā)現(xiàn)ASA評分、肥胖以及心血管和肺部合并癥的存在是術(shù)后主要并發(fā)癥的顯著預(yù)測因素，Duan等[23]還提出術(shù)前骨骼肌指數(shù)和密度與術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥獨立相關(guān)。相比之下，較少的研究關(guān)注術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作以及輕微并發(fā)癥的風(fēng)險，但是有創(chuàng)操作既然發(fā)生，壺腹周圍組織的損傷會造成消化液的外漏，局部組織水腫及炎癥，Karim等[24]提出約77.3%術(shù)前行ERCP的病人存在膽管剝離困難，術(shù)前ERCP與膽管剝離困難有關(guān)，但是這些改變是否會影響手術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生，目前尚無定論。本研究探討ERCP和EUS-FNA等術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作是否增加胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，評估術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作對病人的獲益是否大于風(fēng)險。在十二指腸乳頭切開及穿刺針、活檢鉗進行有創(chuàng)操作后，必定會導(dǎo)致壺腹部組織的破損，且在惡性腫瘤狀態(tài)下，局部組織本身脆性較高，愈合能力差，完全有胰液膽汁外漏不可逆損傷的風(fēng)險，而此損傷延續(xù)惡化到術(shù)后，是否會加劇并發(fā)癥發(fā)生，是需要臨床試驗驗證的。我們的研究結(jié)果顯示，雖然有創(chuàng)操作組在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們從穿刺到手術(shù)的平均時間為14天，可能在此期間內(nèi)有創(chuàng)操作的局部損傷有一定的恢復(fù)。本研究仍有一定的局限性，后續(xù)我們將擴大樣本量，并且以從穿刺操作到手術(shù)的時間分組，研究探討穿刺操作后影響并發(fā)癥發(fā)生的時間節(jié)點。

綜上所述，ERCP和EUS-FNA等術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作對胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生無明顯影響，壺腹部占位性病變病人術(shù)前優(yōu)先考慮行ERCP或EUS-FNA等術(shù)前非減黃相關(guān)有創(chuàng)操作，以明確診斷、制定治療方案。