張志威 俞亞紅

胰膽管合流異常(pancreaticobiliary maljunction,PBM)是一種先天性疾病。1906年， Arnolds在一份尸檢報告中首次對其進行描述[1]。隨后，世界各地均報道了相關(guān)病例，主要集中在東亞地區(qū)。據(jù)估算，東亞地區(qū)的PBM發(fā)病率為西方人群的百倍以上[2]。PBM的定義為膽總管與胰管在十二指腸壁外匯合，共同通道過長[3]。同時，Oddi括約肌無法作用到胰管與膽總管交界處，易發(fā)生胰液與膽汁的雙向反流。胰液與膽汁混合后，可激活胰酶、產(chǎn)生細胞毒性物質(zhì)以及形成蛋白栓。因此，該病與膽管炎、胰腺炎及膽道系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。PBM在成人與兒童中的臨床特征不同，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤主要發(fā)生于成年P(guān)BM病人[4]。我們對成人PBM的發(fā)病機制、流行病學(xué)、診療手段等方面的相關(guān)研究及最新進展進行歸納、總結(jié)。

一、分類

PBM有多種分類方式，目前尚未統(tǒng)一。臨床上常根據(jù)膽道擴張存在與否分為合并膽道擴張的PBM和無膽道擴張的PBM，其中合并膽道擴張者較為多見。根據(jù)胰管和膽總管的匯合方式，Komi等[5]將其分為3類：(1)直角型，又稱作C-P型，狹窄的膽總管匯入胰管；(2)銳角型，又稱為P-C型，胰管以銳角匯入膽總管；(3)復(fù)雜型，無法歸入前兩類者。這種分類方式未對膽管是否擴張進行描述。Komi于1992年對該分類進行了修改，提出了新的分類方式，但未被廣泛接受。日本PBM研究小組診斷標準委員會于2015年提出的分類法將PBM分為4種類型(圖1)。A型：狹窄型，膽總管遠端匯入共同通道前狹窄，可見膽總管擴張；B型：非狹窄型，膽總管遠端無狹窄；C型：共同通道擴張型，膽總管及共同通道擴張，膽總管遠端狹窄；D型：復(fù)雜型，與環(huán)狀胰腺或胰腺分裂有關(guān)[6]。先天性膽管擴張(congenital biliary dilatation,CBD)與PBM關(guān)系密切。在CBD的Todani分型中，幾乎所有的Ⅰa、Ⅰc和Ⅳ-A型病人都伴有PBM[7]。

A型：狹窄型；B型：非狹窄型；C型：共同通道擴張型；D型：復(fù)雜型圖1 PBM分型

二、PBM及其并發(fā)癥的發(fā)生機制

PBM具體形成原因尚存爭議，可能與以下因素有關(guān)：(1)遺傳：日本有多個家族聚集性PBM發(fā)生的病例報道，表明遺傳可能是其發(fā)病原因之一[2]。(2)腹胰發(fā)育不良：在部分病例中可見公共通道發(fā)出小胰管，因此推測PBM與腹胰的發(fā)育具有相關(guān)性[7-8]。胚胎發(fā)育過程中，若十二指腸旋轉(zhuǎn)時，腹胰尖端固定，不隨之旋轉(zhuǎn)，將形成環(huán)狀胰腺。復(fù)雜型胰膽管匯合與環(huán)狀胰腺或胰腺分裂有關(guān)[6]。

PBM并發(fā)癥的發(fā)生主要與胰液反流有關(guān)。由于Oddi括約肌無法作用到胰膽管匯合處，PBM病人的胰管與膽管相互溝通。而胰管中的壓力比膽管高，因此胰液反流到膽管更為常見。膽汁可將反流的胰液中的磷脂酶A2激活，活化的磷脂酶A2又可將膽汁中的磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酰膽堿，這兩種物質(zhì)都具有細胞毒性，刺激膽管上皮產(chǎn)生慢性炎癥，經(jīng)歷增生-異型增生-癌變的過程，最終導(dǎo)致膽道系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生。多項研究比較了伴或不伴PBM的膽囊癌的差異，發(fā)現(xiàn)與不伴PBM的膽囊癌相比，伴PBM的膽囊癌TP53突變率明顯更高(75% vs.27.8%)[9]。在伴PBM的膽囊癌病人的腫瘤組織中有33%～83%可檢測到KRAS突變，而伴PBM的膽道上皮良性病變?nèi)缭錾?、化生或異型增生中也?7%～64%可檢測到KRAS突變[3]。一項研究納入了9例患CBD的兒童與13例患PBM的成人(10例合并膽道擴張，3例無膽道擴張)，與4例因非膽道惡性腫瘤行胰十二指腸切除的病人比較。通過免疫組化評估膽道系統(tǒng)上皮細胞中Ki-67、KRAS、p53等的表達發(fā)現(xiàn)，兒童CBD病人與合并膽道擴張的成人PBM病人的膽囊和膽管黏膜上皮中Ki-67和KRAS的表達高于對照組[10]。Tomioka等[11]比較了伴或不伴PBM的膽囊癌組織中IL-33的表達，結(jié)果表明，伴PBM的膽囊癌組織中IL-33表達高于不伴PBM的膽囊癌組織，在癌旁正常黏膜組織中，PBM病人的IL-33水平同樣高于非PBM者。以上結(jié)果表明，TP53失活和KRAS過表達可能為PBM導(dǎo)致膽囊癌的關(guān)鍵步驟；IL-33過表達可能參與了PBM病人發(fā)生膽囊癌的微環(huán)境構(gòu)建。

此外，反流的胰液中的胰蛋白酶原被激活，將可溶性的胰石蛋白分解為不可溶的形式，形成蛋白栓。蛋白栓堵塞在狹窄段時引起膽管內(nèi)壓力升高，產(chǎn)生腹痛、黃疸等癥狀；膽汁中的淀粉酶進入血液，形成高淀粉酶血癥。蛋白栓排出或自動崩解后膽管內(nèi)的壓力下降，癥狀消失。個別小兒PBM病人可因栓塞持續(xù)存在出現(xiàn)膽管穿孔。

為探討胰液反流的流體動力學(xué)機制，日本的研究者在實驗室中建立了無膽道擴張的PBM模型[12]。該模型可模擬生理狀況下膽囊的3個狀態(tài)：空腹狀態(tài)下膽囊充盈，進食后膽囊收縮以及排空后的膽囊被動擴張。實驗發(fā)現(xiàn)，當膽囊被動擴張時，膽管內(nèi)的壓力低于Oddi括約肌的壓力，可觀察到胰液反流。而在模擬膽囊切除術(shù)后的模型中，即使胰液流速很高時也未觀察到胰液反流。該實驗證實了在無膽道擴張的PBM中，膽囊的存在是胰液反流的重要流體動力學(xué)基礎(chǔ)，切除膽囊可防止無膽道擴張的PBM病人發(fā)生胰膽管反流。

三、流行病學(xué)

PBM常見于東亞地區(qū)，女性多于男性，男女比例約為1∶3。歐美人群中發(fā)生率低，但病人的疾病特征與亞洲人群相似[13]。PBM中A型和B型占大多數(shù)，B型發(fā)生膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的比例最高(72.9%)[4]。與不合并PBM的膽囊癌病人比較，合并PBM的膽囊癌病人平均發(fā)病年齡早15～20年；膽石癥發(fā)病率僅12%，遠低于不合并PBM的膽囊癌病人(85%)[14]。由PBM導(dǎo)致的胰腺炎在兒童中較為常見，約30%小兒PBM病人會發(fā)生急性胰腺炎，多數(shù)為輕癥急性胰腺炎。成年P(guān)BM病人較少發(fā)生急性胰腺炎。

1.中國的相關(guān)研究：中國內(nèi)地關(guān)于成人PBM的研究較少，主要為病例報道。我國臺灣的研究回顧了680例接受內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)檢查的病人，其中59例患有PBM[3]，表明因各種癥狀行ERCP的病人中約8.7%為PBM病人。但關(guān)于中國普通人群中PBM的發(fā)病率等數(shù)據(jù)尚缺乏大型研究。

2.日本的相關(guān)研究:日本男女PBM發(fā)生比例為1∶2.8～1∶3.2。在2018年進行的一項全國性調(diào)查中，1 867例患PBM的成年人中有1 222例合并膽管擴張，645例無膽管擴張，比例約為1.9∶1。相較兒童(14.5∶1)，成人中無膽道擴張的比例明顯更高[3]。成人中無膽道擴張的PBM病人發(fā)生膽道系統(tǒng)腫瘤的比例高于合并膽道擴張者；合并膽道擴張與無膽道擴張的PBM病人發(fā)生的膽道系統(tǒng)腫瘤中膽囊癌分別占61.57%和85.11%。與2013年日本的全國性調(diào)查結(jié)果相近[14]。Yoshimoto等[4]對168例成年P(guān)BM病人進行了評估。該研究中A型和B型分別占比32.7%和57.1%，B型中67.7%的病人合并有膽囊癌。

3.韓國的相關(guān)研究：韓國男女患病比例為1∶2.4～1∶2.5。Asan醫(yī)療中心回顧了1999～2013年ERCP診斷為PBM的229例病例，152例有膽總管擴張，77例無擴張，比例為2∶1；無膽道擴張的PBM人群中有39%患有膽囊癌，在合并膽道擴張者中該比例為30.3%[15]。韓國大學(xué)的兩家附屬醫(yī)院在2001～2010年間為10 255例病人行ERCP術(shù)，其中55例診斷為PBM；無膽道擴張的病人中有46.7%有膽道系統(tǒng)結(jié)石，主要為膽囊結(jié)石，53.3%有膽道系統(tǒng)腫瘤，膽囊癌占23.3%，膽道擴張病人有32.0%合并有膽道系統(tǒng)結(jié)石，16%的人合并膽道系統(tǒng)腫瘤[16]。

4.土耳其的相關(guān)研究：Parlak等[13]對2007～2020年間在3個三級診療中心里行ERCP的病人進行回顧性研究，共有31例成年和16例兒童PBM病人。男女之比為1∶2.1。與東方的研究相比，D型所占比例更大(27.7%)，A型最常見，所有病人均合并有膽道擴張。

四、診斷

多數(shù)成年P(guān)BM病人無癥狀。最常見的癥狀為腹痛，一般持續(xù)時間較短，可自行緩解?？砂橛袊I吐，黃疸等。2013年日本PBM研究小組制訂的診斷標準為影像學(xué)或解剖檢查發(fā)現(xiàn)胰膽管匯合部異常，共同通道過長[17]。目前對于共同通道過長的界值無統(tǒng)一意見，通常將長度10 mm及以上視作過長。部分學(xué)者則建議使用8 mm或15 mm作為分界點[18-19]。用于PBM診斷的影像學(xué)檢查包括直接膽道造影和間接膽道造影。直接膽道造影有ERCP、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影(PTC)和術(shù)中膽道造影(IOC)。間接膽道造影包括磁共振胰膽管成像(MRCP)、三維滴注膽道造影計算機斷層掃描、內(nèi)鏡超聲(EUS)或多探測器計算機斷層掃描(MD-CT)等可重建圖像。

共同通道較短時，需進行直接造影檢查，確定Oddi括約肌無法作用到胰膽管匯合處。當影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)或肝外膽管擴張、原發(fā)性肝門部或膽管遠端狹窄、胰膽管匯合方式復(fù)雜或膽囊壁增厚存在時應(yīng)考慮PBM可能。肝門部或遠端膽管狹窄應(yīng)與膽管癌進行鑒別，狹窄部位膽管壁增厚提示惡性腫瘤。膽汁淀粉酶水平升高可用作輔助診斷，但不是所有PBM病人的膽汁淀粉酶均會升高，臨床上可觀察到部分病人的膽汁淀粉酶水平正常或降低。

超聲檢查作為一種較為經(jīng)濟的非侵入性檢查，在PBM的篩查中起到了重要作用。據(jù)報道，高頻超聲對于小兒PBM的診斷正確率可達90.3%，與MRCP相當[20]。成年人在超聲下發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚，膽總管擴張等表現(xiàn)時應(yīng)考慮PBM可能。進一步檢查首選MRCP，相對ERCP具有無創(chuàng)、對于膽道解剖尤其是肝內(nèi)膽管的解剖顯示更為清晰的優(yōu)點，缺點是需要病人較長時間配合屏氣，運動偽影會降低成像質(zhì)量。MD-CT重建圖像也可清晰描繪胰膽管解剖的細節(jié)。EUS可用于PBM的確診與監(jiān)測，準確性與操作者的經(jīng)驗相關(guān)。ERCP有助于確認在較短的共同通道中Oddi括約肌是否作用于胰膽管匯合部。同時，ERCP下括約肌切開、引流或取石等可有效降低小兒PBM病人的胰腺炎發(fā)生率，緩解膽道梗阻癥狀[21]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，胰液膽管反流和膽汁胰管反流變得可視化?；贑T的經(jīng)靜脈滴注膽道成像檢查，可清晰顯示膽道解剖，有時可顯示膽胰匯合處，但對于胰管顯示不佳[22]。胰泌素刺激動態(tài)MRCP是通過靜脈注射促胰液素后行MRCP，顯示膽管和胰管的動態(tài)變化。時間-空間標記反轉(zhuǎn)脈沖通過在胰頭和胰體處放置反轉(zhuǎn)脈沖，可將胰膽反流可視化。該檢查無創(chuàng)、無輻射、對比度高。釓塞酸增強MRI可顯示膽胰反流。釓塞酸二鈉是一種肝細胞特異性核磁造影劑，被肝細胞吸收后排泄到膽管中，但其顯示效率不高[23]。

五、治療

PBM是膽道惡性腫瘤發(fā)生的高危因素。因此，無論是否有癥狀，一旦確診均建議手術(shù)治療。有腹痛、黃疸等癥狀時，表明共同通道內(nèi)有蛋白栓形成?？捎谛g(shù)前使用藥物或在ERCP下引流，控制胰腺炎和膽管炎。術(shù)中應(yīng)進行膽管與共同通道沖洗，將蛋白栓從共同通道中移除。膽道鏡可用于輔助取石或確認無殘余蛋白栓和殘渣。對于合并膽道擴張的PBM，上世紀常進行內(nèi)引流手術(shù)，如囊腫-空腸吻合或囊腫-十二指腸吻合，但隨訪發(fā)現(xiàn)內(nèi)引流增加了膽管炎、膽管結(jié)石與癌變的風(fēng)險。病人平均在術(shù)后十年左右便會發(fā)生膽管惡性腫瘤，患癌的平均年齡為35歲，較未接受治療的病人年輕15歲[24]。因此，該手術(shù)方式已被拋棄。

合并膽道擴張的PBM，惡性腫瘤常發(fā)生于膽囊或擴張膽管，因此，膽囊切除術(shù)+肝外膽管切除術(shù)聯(lián)合肝管-空腸Roux-en-Y吻合術(shù)為合并膽道擴張的PBM的標準術(shù)式。切除范圍上至左右肝管匯合處，下至膽總管匯入共同通道處，但應(yīng)注意防止損傷胰管。該術(shù)式可分流胰液和膽汁，防止膽汁淤積與胰液反流。然而，在肝外膽管切除后，Oddi括約肌的防御功能喪失，腸內(nèi)容物易回流到肝管中，引起膽管炎和膽管結(jié)石。術(shù)后肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生率為2.7%～10.7%。膽管切除術(shù)后反復(fù)發(fā)作膽管炎，出現(xiàn)肝內(nèi)膽管結(jié)石或肝內(nèi)膽管擴張是發(fā)生膽管癌的高危因素。有研究表明，在初次手術(shù)時，當狹窄局限于單個肝段或肝葉，難以從肝門部解除狹窄的病人應(yīng)行部分肝切除，降低膽管炎和膽管癌風(fēng)險，但目前尚未達成共識[25]。

值得注意的是，Kobayashi等[26]報道了46例PBM合并膽道擴張的病人行肝外膽管切除后有3例發(fā)生了膽管癌(6.5%)。與之類似，Aota等[27]對40例行分流手術(shù)的PBM合并膽道擴張的病人隨訪結(jié)果中，3例發(fā)生了膽管癌(7.5%)。這兩項研究的結(jié)果與日本的全國性調(diào)查中未行手術(shù)的PBM病人的膽管癌發(fā)生率(6.9%)相比幾乎無差別[14]。這表明肝外膽管與膽囊切除僅消除了發(fā)生膽囊癌的風(fēng)險，而發(fā)生膽管癌的風(fēng)險依舊存在。對報道術(shù)后發(fā)生膽管癌的病例進行回顧，發(fā)現(xiàn)這可能與膽管切除不徹底有關(guān)。

鑒于術(shù)后并發(fā)癥與殘余膽管的相關(guān)性，術(shù)中應(yīng)保證將擴張膽管徹底切除，防止膽腸吻合口狹窄。(1)上界：PBM常見的肝門部狹窄分為膜性狹窄和間隔性狹窄。應(yīng)將隔膜或間隔切除，通暢引流膽汁。無狹窄時在左右肝管分叉處橫斷肝管。術(shù)后反復(fù)發(fā)作膽管炎、膽管結(jié)石和發(fā)生膽管癌的病人幾乎均為Ⅳ-A型CBD[27]。(2)下界：對于匯入共同通道處狹窄的膽管，應(yīng)在狹窄部位切除。對于無狹窄的病例，胰膽管匯合處較難尋找，易損傷胰管。可在術(shù)中行膽道造影或膽道鏡檢查確定離斷部位。大部分情況下初次手術(shù)時可徹底切除胰腺段膽總管，而當殘余膽管因并發(fā)癥產(chǎn)生癥狀時，再次手術(shù)切除膽管非常困難。當胰管損傷時，應(yīng)進行修復(fù)，并置入一細管作支撐管。必須謹慎行胰十二指腸切除術(shù)，充分評估，避免不必要的手術(shù)。肝外膽管切除術(shù)后的殘余膽管發(fā)生膽管癌時應(yīng)注意與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤進行鑒別。

目前無膽道擴張的PBM如何治療的主要爭議在于成年病人是否應(yīng)行肝外膽道切除?；仡櫺匝芯勘砻?，無膽道擴張的PBM中40%左右會發(fā)生膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，其中85%以上為膽囊癌。因此，確診為不伴膽道擴張的PBM時應(yīng)行預(yù)防性膽囊切除，切除肝外膽管是否有利尚需進一步研究。共同通道擴張的PBM病人，徹底切除肝外膽管后，共同通道擴張仍然存在，但可能對于胰腺并發(fā)癥的發(fā)生影響不大[28]。

六、結(jié)語

所有PBM病人均應(yīng)終身隨訪。伴膽道擴張的PBM，尤其是 PBM合并IV-A型CBD者術(shù)后易反復(fù)發(fā)生膽管炎或肝內(nèi)膽管結(jié)石，殘余膽管癌變風(fēng)險很高。后續(xù)應(yīng)著力于規(guī)范化不同類型PBM病人的手術(shù)方式，強化膽道外科醫(yī)生在工作中對PBM的關(guān)注，并促成更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)研究，提高我國PBM診斷與治療的整體水平。