謝 楊，汪 丹，劉建會(huì)

骨髓增生異常綜合征(MDS)為一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為病態(tài)造血、無效造血及凋亡增強(qiáng)，最終可發(fā)展為造血功能衰竭及急性髓系白血病[1-2]。相關(guān)資料表明，每年新增MDS患者可達(dá)30萬例，且由于骨髓造血功能中紅細(xì)胞受損、丟失，大多數(shù)患者伴有貧血癥狀[3]，對生活質(zhì)量、生命安全造成嚴(yán)重影響。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，MDS貧血患者可累及粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系造血細(xì)胞，需進(jìn)行長期輸血治療，而多次輸血必然導(dǎo)致鐵代謝紊亂，且骨髓中免疫因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可負(fù)面影響骨髓造血微環(huán)境[4-5]。因此，盡早對MDS貧血患者鐵代謝、炎癥狀態(tài)進(jìn)行評估干預(yù)至關(guān)重要。鐵調(diào)素為肝臟合成分泌的多肽物質(zhì)，其異常為鐵代謝紊亂性疾病的發(fā)病機(jī)制之一，故推測其與MDS貧血患者鐵代謝具有一定聯(lián)系，但鮮有相關(guān)研究?；诖?，本研究分析MDS貧血患者鐵代謝、炎癥指標(biāo)與鐵調(diào)素的關(guān)系及對病情轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2020年12月收治的MDS 48例，男26例，女22例；年齡1～67(45.83±5.84)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)15.3～26.5(21.15±2.35)kg/m2。根據(jù)是否貧血分為貧血組28例、無貧血組20例。另選取同期45例健康體檢者作為對照組，男27例，女18例；年齡1～65(45.21±5.76)歲；BMI 15.1～26.2(21.32±2.26)kg/m2。2組性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：確診患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中MDS及貧血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；可接受本研究檢查、治療方案；原發(fā)性MDS；患者及家屬知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性阻塞性肺疾病、高血壓病、糖尿病等慢性疾病者；心肺肝腎功能障礙者；全身性感染、自身免疫性疾病者；預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者；合并精神異常無法配合本研究檢查者；臨床資料缺失者；惡性腫瘤者。

1.3剔除病例標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；臨床資料不全，影響疾病判斷者；治療過程中未按本研究治療方案治療者；研究過程中發(fā)生意外情況退出研究者；患者或家屬自愿退出本研究。剔除后按1∶1重新選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4方法

1.4.1血清學(xué)指標(biāo)檢測：采集所有患者入院后次日晨起空腹外周靜脈血5 ml，對照組取體檢當(dāng)天靜脈血5 ml，經(jīng)離心半徑8 cm、5000 r/min離心15 min后，收集血清于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血漿鐵調(diào)素水平，試劑盒購于美國TSZ公司；采用日本KX-21N型全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀測定紅細(xì)胞系指標(biāo)[紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)]；采用亞鐵嗪比色法測定血清鐵(SI)水平，儀器選用貝克曼DXC800型分析儀；采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清鐵蛋白(FERR)水平，儀器選用羅氏E60型分析儀；采用絡(luò)合鐵比色法測定總鐵結(jié)合力(TIBC)水平，儀器選用貝克曼DXC800型分析儀；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒及儀器操作說明書進(jìn)行。

1.4.2病情轉(zhuǎn)歸評估：采用國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)進(jìn)行病情轉(zhuǎn)歸評估。危險(xiǎn)度根據(jù)血細(xì)胞減少系別數(shù)、原始細(xì)胞百分比、骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)特征確定。低危：0分；中危-1：0.5～1.0分；中危-2：1.5～2.0分；高危：≥2.5分。

1.4.3治療方案：根據(jù)IPSS評分結(jié)合患者年齡、體能狀況制訂治療方案。低危MDS主要包括造血因子治療、成分血輸注、免疫調(diào)節(jié)劑、表觀遺傳學(xué)藥物治療；中危、高危MDS給予輸血、去鐵治療、血小板輸注、促中性粒細(xì)胞治療、促紅細(xì)胞生成治療。

1.5觀察指標(biāo) 比較3組入院時(shí)紅細(xì)胞系指標(biāo)(RBC、Hb、MCV、MCHC)、鐵代謝指標(biāo)(SI、FERR、TIBC、鐵調(diào)素)及炎癥指標(biāo)(IL-1、IL-6、TNF-α)。分析紅細(xì)胞系、鐵代謝、炎癥指標(biāo)與鐵調(diào)素的關(guān)系。分析紅細(xì)胞系、鐵代謝及炎癥指標(biāo)對病情轉(zhuǎn)歸的影響。

2 結(jié)果

2.1紅細(xì)胞系指標(biāo)比較 3組RBC、Hb、MCV、MCHC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；貧血組、無貧血組RBC、Hb、MCHC低于對照組，MCV高于對照組(P<0.05)；貧血組RBC、Hb、MCHC低于無貧血組，MCV高于無貧血組(P<0.05)。見表1。

表1 3組紅細(xì)胞系指標(biāo)比較

2.2鐵代謝指標(biāo)比較 3組SI、FERR、TIBC、鐵調(diào)素比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；貧血組、無貧血組SI、FERR、TIBC、鐵調(diào)素高于對照組,且貧血組高于無貧血組(P<0.05)。見表2。

表2 3組鐵代謝指標(biāo)比較

2.3炎癥指標(biāo)比較 3組IL-1、IL-6、TNF-α比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；貧血組、無貧血組IL-1、IL-6、TNF-α高于對照組，且貧血組高于無貧血組(P<0.05)。見表3。

表3 3組炎癥指標(biāo)比較

2.4紅細(xì)胞系、鐵代謝、炎癥指標(biāo)與鐵調(diào)素關(guān)系 相關(guān)性分析顯示，貧血組RBC、Hb與鐵調(diào)素呈負(fù)相關(guān)(r=-0.773、-0.762，P<0.05)，MCV、SI、FERR、TIBC、IL-1、IL-6、TNF-α與鐵調(diào)素呈正相關(guān)(r=0.819、0.673、0.797、0.736、0.800、0.732、0.785，P<0.05)，見圖1。貧血組MCHC與鐵調(diào)素?zé)o相關(guān)性(P>0.05)。無貧血組紅細(xì)胞系、鐵代謝、炎癥指標(biāo)與鐵調(diào)素均無相關(guān)性(P>0.05)。

圖1 骨髓增生異常綜合征患者貧血組紅細(xì)胞系、鐵代謝、炎癥指標(biāo)與鐵調(diào)素相關(guān)性分析

2.5紅細(xì)胞系、鐵代謝及炎癥指標(biāo)對病情轉(zhuǎn)歸影響 48例MDS低危19例，中危-1 16例，中危-2 8例，高危5例。相關(guān)性分析顯示，MDS貧血患者RBC、Hb與病情轉(zhuǎn)歸呈正相關(guān)(r=0.859、0.871,P<0.05)；MCV、SI、FERR、TIBC、IL-1、IL-6、TNF-α、鐵調(diào)素與病情轉(zhuǎn)歸呈負(fù)相關(guān)(r=-0.813、-0.765、-0.744、-0.796、-0.826、-0.709、-0.737、-0.926，P<0.05)。

3 討論

MDS為一種以無效造血為主要特征的多相干細(xì)胞克隆性疾病，與免疫失調(diào)、骨髓微環(huán)境異常密切相關(guān)[7]。MDS患者由于需長期頻繁輸血以維持血細(xì)胞功能，易導(dǎo)致鐵代謝發(fā)生紊亂[8]。國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，對于無輸血依賴MDS患者，無效造血及骨髓中免疫因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為引起貧血及鐵代謝紊亂的主要原因，且機(jī)體紅細(xì)胞系指標(biāo)隨之變化[9]。因此，及時(shí)對MDS貧血患者炎癥及鐵代謝狀態(tài)進(jìn)行評估，針對性制訂個(gè)體化治療方案具有重要意義。

RBC為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，Hb為血紅蛋白，MCV為紅細(xì)胞平均體積，SI為血清鐵，F(xiàn)ERR為鐵蛋白，TIBC為總鐵結(jié)合力,IL-1為白細(xì)胞介素-1，IL-6為白細(xì)胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α

本研究發(fā)現(xiàn)，貧血組SI、FERR、TIBC高于無貧血組，且與鐵調(diào)素呈正相關(guān)，提示機(jī)體鐵代謝狀態(tài)與MDS貧血的發(fā)生密切相關(guān)。鐵調(diào)素為機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中重要激素之一，具有抑制巨噬細(xì)胞儲(chǔ)存鐵及腸道吸收鐵作用[10]。研究表明，鐵調(diào)素主要由肝臟細(xì)胞合成分泌，可由細(xì)胞因子、鐵負(fù)荷及缺氧等因素調(diào)節(jié)，其水平異?？蓪?dǎo)致機(jī)體鐵負(fù)荷過重并對肝臟等多個(gè)器官造成損傷[11]。李姣等[12]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體正常生理狀態(tài)下缺乏鐵排出途徑，需依賴鐵調(diào)素對鐵進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，以維持鐵平衡，而鐵調(diào)素可通過與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1相結(jié)合，促進(jìn)對鐵的內(nèi)吞作用，同時(shí)減少巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞生成鐵。據(jù)此可推測鐵調(diào)素與MDS貧血患者鐵代謝密切相關(guān)。筆者認(rèn)為，MDS貧血主要由紅細(xì)胞系無效造血引起，而凋亡小體被巨噬細(xì)胞吞噬，細(xì)胞內(nèi)鐵可被重復(fù)利用，致巨噬細(xì)胞功能亢進(jìn)，攝取鐵明顯增多，為預(yù)防鐵負(fù)荷過重，鐵調(diào)素水平隨之升高，以減少機(jī)體對鐵的吸收[13-15]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，鐵負(fù)荷增多癥、炎性貧血患者鐵調(diào)素水平高于健康體檢者及缺鐵性貧血患者，且鐵調(diào)素水平升高與鐵負(fù)荷增加具有相關(guān)性[16]。本研究結(jié)果與該報(bào)道一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，MDS貧血患者炎癥指標(biāo)及紅細(xì)胞系指標(biāo)與鐵調(diào)素具有相關(guān)性，可推測MDS貧血與骨髓中免疫因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及紅細(xì)胞發(fā)育情況密切相關(guān)。研究表明，MDS患者存在病態(tài)造血，外周血可出現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則紅細(xì)胞，且巨核細(xì)胞發(fā)生病態(tài)造血，骨髓涂片中可見巨大血小板及小巨核細(xì)胞[17]。國內(nèi)學(xué)者探討MDS患者紅細(xì)胞系指標(biāo)變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)MCV、紅細(xì)胞分布寬度均升高，該參數(shù)變化對于早期MDS診斷具有一定價(jià)值，且MCHC可反映紅細(xì)胞發(fā)育不良程度[18-19]。臨床研究表明，IL-1、IL-6等炎性因子可由患者骨髓中突變的惡性血液腫瘤細(xì)胞大量分泌，可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞所處微環(huán)境，推測其與骨髓血液疾病的發(fā)生存在聯(lián)系，且表達(dá)量隨患者炎癥狀態(tài)變化而變化[20]。宗曉燕和寇劍成[21]指出，骨髓間質(zhì)細(xì)胞可分泌TNF-α，MDS患者骨髓凋亡現(xiàn)象與TNF-α水平密切相關(guān)，TNF-α可反映機(jī)體系統(tǒng)性炎癥活動(dòng)。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。一項(xiàng)研究表明，機(jī)體炎癥指標(biāo)及鐵代謝指標(biāo)可能與MDS預(yù)后具有一定關(guān)系，且與原始RBC及Hb濃度相關(guān)[22]。本研究通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MDS貧血患者紅細(xì)胞系、鐵代謝及炎癥指標(biāo)與病情轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)，與上述研究結(jié)果基本一致，提示臨床可通過上述指標(biāo)早期評估MDS貧血患者病情及預(yù)后，以制訂相應(yīng)干預(yù)方案。

綜上所述，MDS貧血患者紅細(xì)胞系、鐵代謝、炎癥指標(biāo)與鐵調(diào)素變化密切相關(guān)，且與病情轉(zhuǎn)歸具有較高相關(guān)性，可為臨床早期制訂個(gè)體化治療方案提供參考。