董國(guó)輝，高 波，潘 云

卵巢上皮性腫瘤是女性最常見的腫瘤，約75%為卵巢漿液性癌[1]。卵巢高級(jí)別漿液性癌是卵巢漿液性癌惡性度最高的亞型，有較高的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，常見轉(zhuǎn)移部位為肺、肝、大腦、淋巴結(jié)、胸膜、脾和骨骼等[2]，少見部位有皮膚或乳腺，轉(zhuǎn)移至結(jié)直腸的病例罕見報(bào)道。臨床醫(yī)師易將其與結(jié)直腸原發(fā)腫瘤混淆。本文回顧性分析2例卵巢高級(jí)別漿液性癌結(jié)直腸轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1女性，69歲。無明顯誘因出現(xiàn)大便次數(shù)增多3個(gè)月余，腹痛漸進(jìn)性加重。體檢：右側(cè)腹股溝區(qū)可觸及一直徑0.5 cm大小淋巴結(jié)，質(zhì)地中等，無觸壓痛，活動(dòng)度好。全腹壓痛，以劍突下及下腹部明顯。腫瘤標(biāo)志物CA125為1 799 μ/mL。彩超提示腹腔少量積液。腹部增強(qiáng)CT示：(1)乙狀結(jié)腸癌侵及鄰近子宮及左側(cè)附件。部分腹膜稍增厚，局部呈結(jié)節(jié)樣改變，腹膜轉(zhuǎn)移可能性大；(2)腹盆腔積液；(3)子宮及雙側(cè)附件區(qū)內(nèi)散在鈣化。行結(jié)腸鏡活檢等檢查后明確診斷“乙狀結(jié)腸惡性腫瘤”；例2女性，65歲?；颊咭驘o明顯誘因出現(xiàn)腹痛、腹脹3天。腹CT平掃+增強(qiáng)示(圖1、2)：右隔下、右側(cè)腹腸道間腸系膜區(qū)大小不一斑點(diǎn)高密度，鈣化結(jié)節(jié)，下腹部腹膜結(jié)節(jié)狀增厚，直腸下段后壁可疑局限性增厚。腸鏡示：疑似結(jié)腸癌。腫瘤標(biāo)志物CA125為236.2 μ/mL，腹水液基見異型細(xì)胞。

圖1 CT平掃示升結(jié)腸區(qū)見不規(guī)則團(tuán)塊影，大小4.6 cm × 4.1 cm，腫塊內(nèi)可見結(jié)節(jié)樣高密度影，腫塊與鄰近腸壁分界不清 圖2 CT增強(qiáng)掃描見邊緣輕度強(qiáng)化 圖3 例1腺癌正常被覆上皮及腺體，局部見異型腺體，腫瘤細(xì)胞呈小腺樣和微乳頭樣，細(xì)胞異型性明顯 圖4 例2黏膜下層查見少許異型腺體，局部形成腺管，細(xì)胞異型性明顯 圖5 例1腫瘤細(xì)胞CK7呈陽性，EnVision兩步法 圖6 例2腫瘤細(xì)胞WT-1呈陽性，EnVision兩步法

1.2 方法2例均為腸道活檢小標(biāo)本，均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色。所用單克隆抗體有CEA、CK20、CK7、CA125、p16、WT-1、p53、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDX-2、TTF-1、Villin，均購(gòu)自福州邁新公司。染色操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1結(jié)腸(距肛緣20 cm)處見灰白色小組織2粒，總體積0.3 cm×0.3 cm×0.2 cm，質(zhì)軟。例2送檢腸黏膜組織，灰白色小組織3粒，總體積0.4 cm×0.3 cm×0.3 cm，質(zhì)軟。

2.2 鏡檢例1：腸黏膜組織正常被覆上皮及腺體，局部見異型腺體，腫瘤細(xì)胞呈小腺樣和微乳頭樣，局部呈巢狀，細(xì)胞異型性明顯(圖3)。例2：鏡下黏膜肌及黏膜下層見少量異型腺體，局部形成腺管，腺管結(jié)構(gòu)不完整，細(xì)胞異型性明顯。黏膜固有層中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多，見少量漿細(xì)胞(圖4)。

2.3 免疫表型例1：CA125、p16、WT-1、CK7(圖5)、p53、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2均陽性，CDX-2、CEA、CK20(圖5)、PD-L1、TTF-1和Villin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約90%。例2：CA125、CK7和WT-1(圖6)陽性，CDX-2、CEA和CK20均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約40%。

2.4 病理診斷結(jié)直腸黏膜活檢組織查見腺癌，符合卵巢高級(jí)別漿液性癌轉(zhuǎn)移。

2.5 隨訪9個(gè)月后進(jìn)行隨訪，患者完善后續(xù)檢查，例1患者超聲示左側(cè)附件模糊，例2超聲示右側(cè)附件模糊，腹水較初次診斷時(shí)減少，腫塊大小較之前無明顯變化，患者未行手術(shù)，選擇白蛋白紫杉醇+卡鉑方案化療，體征平穩(wěn)，一般情況良好。

3 討論

卵巢漿液性癌是常見的卵巢上皮惡性腫瘤，最初將卵巢漿液性癌分為高、中、低三種分化類型。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類取消了這種分類方法，將卵巢漿液性惡性腫瘤分為高級(jí)別漿液性癌和低級(jí)別漿液性癌兩個(gè)獨(dú)立疾病，代表著不同的形態(tài)學(xué)、發(fā)病機(jī)制、分子事件與預(yù)后。高級(jí)別漿液性癌是卵巢漿液性癌的重要亞型，約占卵巢漿液性癌的90%，近年研究表明高級(jí)別漿液性癌多為輸卵管起源[3]，該發(fā)現(xiàn)對(duì)卵巢漿液性癌的診斷及其防治有重要啟示。高級(jí)別漿液性癌惡性度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)常發(fā)生轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為肺、肝、腦等，而發(fā)生結(jié)直腸轉(zhuǎn)移者實(shí)為罕見。

檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)有關(guān)原發(fā)卵巢癌結(jié)直腸轉(zhuǎn)移合計(jì)報(bào)道9例[4-8]。文獻(xiàn)報(bào)道的9例中亞洲人占主體，中國(guó)2例、日本2例、韓國(guó)1例、印度2例，歐美國(guó)家2例?；颊吣挲g33～78歲，中位年齡57歲。卵巢癌同步結(jié)直腸轉(zhuǎn)移3例，卵巢癌術(shù)后結(jié)直腸轉(zhuǎn)移6例，轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間為0.5～22年。腹痛是最常見的首發(fā)癥狀，因腹痛就診3例，排便困難2例，其他癥狀2例。卵巢雙側(cè)受累7例，單側(cè)2例，均為左側(cè)受累。轉(zhuǎn)移部位均發(fā)生于左半結(jié)腸，其中乙狀結(jié)腸3例，直腸3例，乙狀結(jié)腸和直腸交界處2例，降結(jié)腸1例。2例為活檢標(biāo)本，7例為術(shù)后送檢標(biāo)本。病理特征：乳頭狀漿液性癌5例，漿液性腺癌2例，混合腺癌2例。隨訪6例，隨訪時(shí)間3～19個(gè)月(中位隨訪時(shí)間9個(gè)月)，5例存活，1例死亡。

本組2例均為結(jié)直腸黏膜層的活檢小標(biāo)本。延麗雅等[9]對(duì)53例結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移病例進(jìn)行分析，17例為術(shù)前腸鏡活檢小標(biāo)本，活檢標(biāo)本誤診率高達(dá)20%，且誤診的原發(fā)腫瘤均為卵巢來源。通常高級(jí)別漿液性癌病理學(xué)形態(tài)多樣，常由高度異形的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，核異型性≥3倍細(xì)胞核大小，核分裂活性高(核分裂象>12個(gè)/10 HPF)，多形成實(shí)性區(qū)域，腫瘤通常有乳頭狀、腺狀、篩狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核染色質(zhì)濃聚，可見非典型核分裂，細(xì)胞多層排列，常見腫瘤細(xì)胞芽。本組2例腸黏膜活檢均表現(xiàn)為小腺樣和微乳頭樣腫瘤細(xì)胞，局部呈巢狀，細(xì)胞異型明顯，與原發(fā)性結(jié)直腸腺癌高度相似，僅憑細(xì)胞形態(tài)難以與轉(zhuǎn)移性癌相鑒別，需行免疫組化染色協(xié)助診斷。原發(fā)性結(jié)直腸腺癌胃腸道標(biāo)志物如CK20、CDX2、Villin、CEA等常陽性，CK7、CA125和WT-1均陰性。高級(jí)別漿液性癌中CK7、CA125、WT-1、ER、PR、p16和p53均陽性，CK20、CDX2、CEA和Villin均陰性。因此，大部分病例可通過免疫組化檢測(cè)來確定腫瘤來源。Sundov等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高級(jí)別漿液性癌的Ki-67增殖指數(shù)較高，平均約55%，約75%的高級(jí)別漿液性癌發(fā)生TP53基因突變。本組2例轉(zhuǎn)移灶病理特征和免疫表型均符合高級(jí)別漿液性癌。

高級(jí)別漿液性癌結(jié)直腸轉(zhuǎn)移的原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌需與以下幾種腫瘤相鑒別：(1)原發(fā)性結(jié)直腸癌：大多數(shù)病例CK20陽性，其中大多數(shù)結(jié)直腸腺癌CK20呈彌漫強(qiáng)陽性，WT-1陰性，而高級(jí)別漿液性癌中CK20陰性，CK7、WT-1陽性，ER、PR可陽性；(2)低級(jí)別漿液性癌：常形成豐富的各級(jí)乳頭結(jié)構(gòu)，亦可形成微乳頭和花邊樣結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞異型性較高級(jí)別腫瘤小，砂粒體常見。免疫組化標(biāo)記p53陰性或灶陽性，常伴KRAS和BRAF突變；(3)原發(fā)性結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移：結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移中CK7陰性，CK20、CDX-2陽性等，卵巢癌結(jié)直腸轉(zhuǎn)移中CK7陽性，CK20、CDX-2陰性，可資鑒別；(4)透明細(xì)胞癌：其形成的乳頭結(jié)構(gòu)更加規(guī)則，且其纖維血管軸心多有透明變性，砂粒體罕見，胞質(zhì)透明或呈鞋釘樣。免疫組化標(biāo)記透明細(xì)胞癌常呈HNF-1β陽性，漿液性癌呈WT-1陽性和ER陽性；(5)子宮內(nèi)膜樣腺癌：所形成的乳頭、腺體結(jié)構(gòu)更加規(guī)則，體積更大，可呈絨毛腺管狀，無游離的腫瘤細(xì)胞芽，EMA和vimentin免疫組化通常陽性，ER、PR陽性率高于高級(jí)別漿液性癌。

高級(jí)別漿液性癌結(jié)直腸轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，影響生存期的重要因素是確診時(shí)已為晚期。絕大多數(shù)病例原發(fā)灶癥狀或體征通常不明顯，而以轉(zhuǎn)移灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)而確診。診斷卵巢癌至診斷卵巢癌腸轉(zhuǎn)移的時(shí)間不等，在已報(bào)道的病例中平均診斷間隔時(shí)間為6.4年，其中Nakamura等[5]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸轉(zhuǎn)移發(fā)生最長(zhǎng)間隔可在原發(fā)卵巢癌診斷后22年。高級(jí)別漿液性癌患者的10年生存率較低，Narod[11]報(bào)道早期高級(jí)別漿液性癌患者的10年生存率為55%，晚期高級(jí)別漿液性癌患者的10年生存率僅為15%。本組2例患者均首次因結(jié)直腸病變確定為卵巢癌轉(zhuǎn)移，期間未行手術(shù)治療，化療后隨訪9個(gè)月，一般情況尚好。