王世平，王彥云，哈敏文

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

肺癌是目前世界范圍內(nèi)致死人數(shù)排名首位的癌癥，2020年全球約有180萬人死于肺癌[1]。按照組織學(xué)分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，前者約占 80%～85%，后者約占 15%～20%[2]。目前，非小細(xì)胞肺癌的治療方式是多樣的，除了外科切除、放化療等傳統(tǒng)治療手段，還有近幾年出現(xiàn)的分子靶向、免疫治療等新興方式。早期及部分局部晚期非小細(xì)胞肺癌(I期、II期、IIIA期)可外科干預(yù)[3]，然而大部分就診人初診時(shí)已無法手術(shù)治療，只能通過藥物等方式治療。近年來，隨著分子靶向治療在腫瘤領(lǐng)域不斷探索，驅(qū)動基因突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，尤其是表皮生長因子受體敏感突變的，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑已成為治療其敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的一線療法[4]。非小細(xì)胞肺癌中以肺腺癌存在基因突變較多，但是無基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，只能采取化療等方式維持，療效不佳，需要新的治療方式改變現(xiàn)狀。通過中國臨床腫瘤學(xué)會指南可知，已將免疫聯(lián)合化療作為IV期無驅(qū)動基因肺鱗癌的一線治療方案。

免疫療法越來越多地用于治療多種癌癥，第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑伊匹木單抗于2011 年被批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療，與其他治療方法相比，免疫療法已證明在無進(jìn)展生存期和總生存期方面有顯著改善，并徹底改變了黑色素瘤的治療前景[5-6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，與化療相比，細(xì)胞程序性死亡受體1/細(xì)胞程序性死亡-配體1抑制劑加化療與非小細(xì)胞肺癌一線治療的無進(jìn)展生存期和總生存期顯著改善相關(guān)，但會增加治療相關(guān)的副反應(yīng)[7]。在不同的免疫治療方法中，免疫檢查點(diǎn)抑制療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞顯示出了巨大的潛力，所有免疫療法都有一個(gè)共同目標(biāo)，即激活T淋巴細(xì)胞并重啟針對癌癥的免疫監(jiān)視[8]。在腫瘤中，CD4+T細(xì)胞通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞與MHC II和CD4+T細(xì)胞上的 CD40/CD40L 的之間的相互作用，最終將腫瘤抗原成功交叉呈遞給 CD8+T細(xì)胞[9]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在多種癌癥中顯示出臨床前景，但如何激活腫瘤浸潤性 T 細(xì)胞仍不清楚[10]。因此，我們可以進(jìn)一步探究免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺鱗癌領(lǐng)域的治療情況，尤其是我國自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相繼進(jìn)入腫瘤治療，其中信迪利單抗是國產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)秀代表。綜上，我們可以通過初步探究信迪利單抗聯(lián)合化學(xué)治療對肺鱗癌患者的療效的作用情況，以及其對肺鱗癌患者T細(xì)胞亞群作用機(jī)制影響，從而為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺鱗癌中的治療提供更加有力的證據(jù)。

1 研究資料與治療方法

1.1 研究對象

收集2021年1月至2021年12月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科收治的92例肺鱗癌患者作為研究對象。

病例組：42例，男22例，女20例，年齡為39～74歲；對照組：50例，男26例，女24例，年齡為40～79歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過組織學(xué)確診為肺鱗癌；(2)預(yù)估生存期>3個(gè)月；(3)ECOG評分1～2分；(4)臨床資料完整；(5)具有可測量病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)拒絕免疫治療；(2)具有化療或免疫相關(guān)禁忌證。信迪利單抗聯(lián)合化療或單純化療與患者性別、年齡、病理分期，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

1.2 治療方案

病例組：紫杉醇、順鉑聯(lián)合信迪利單抗，具體：信迪利單抗劑量200 mg，第1天靜脈滴注；紫杉醇劑量135～175 mg/m2，第1天靜脈滴注，滴注時(shí)間大于3 h，用藥前給予苯海拉明(40 mg，肌肉注射)、地塞米松片(用藥前一日21：00，用藥當(dāng)日3：00，各10 mg，口服)預(yù)處理，化療期間給予心電監(jiān)護(hù)；順鉑劑量30 mg/m2，第2～4天靜脈滴注，同時(shí)給予水化輔助治療，每3 w為1個(gè)治療周期。

對照組：紫杉醇聯(lián)合順鉑，具體：紫杉醇劑量135～175 mg/m2，第1天靜脈滴注，滴注時(shí)間大于3 h，用藥前給予苯海拉明(40 mg，肌肉注射)、地塞米松片(用藥前一日21：00，用藥當(dāng)日3：00，各10 mg，口服)預(yù)處理，化療期間給予心電監(jiān)護(hù)；順鉑劑量30 mg/m2，第2～4天靜脈滴注，同時(shí)給予水化輔助治療，每3 w為1個(gè)治療周期。共治療2個(gè)周期。

1.3 評估療效

1.3.1 臨床療效

病例組和對照組完成兩2個(gè)周期治療后，通過影像學(xué)胸部增強(qiáng)CT檢查評估療效，標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤WHO療效評估標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全緩解：在間隔不小于4 w的兩次連續(xù)的觀察點(diǎn)均證實(shí)所有病灶消失；(2)部分緩解：在至少間隔4 w的兩次連續(xù)的觀察點(diǎn)均證實(shí)所有可測量的病灶較基線下降50%及以上，未見新發(fā)病灶或其他疾病進(jìn)展；(3)疾病穩(wěn)定：在兩次連續(xù)的觀察點(diǎn)檢測到病灶較基線下降不足50%，或病灶增大不足25%，未見新發(fā)病灶或其他疾病進(jìn)展；(4)疾病進(jìn)展：任意觀察點(diǎn)檢測到病灶較基線增加25%，和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶，和(或)出現(xiàn)其他疾病進(jìn)展。將完全緩解+部分緩解定義為有效，疾病穩(wěn)定+疾病進(jìn)展定義為無效。

1.3.2 T細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測

空腹抽取患者每療程治療前的靜脈血液8 mL，我院病理科采用細(xì)胞免疫熒光染色法檢測T細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+的計(jì)數(shù)。

1.3.3 藥物副作用

通過血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢測和臨床查體，比較病例組和對照組患者治療前后包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制、皮疹在內(nèi)的藥物副作用的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)屬于計(jì)量資料，運(yùn)用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，藥物療效及副作用發(fā)生情況屬于計(jì)數(shù)資料，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

將完全緩解和部分緩解歸為有效，疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展歸為無效，病例組與對照組的有效率，根據(jù)卡方檢驗(yàn)的分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；由此可見，在化療基礎(chǔ)上加用信迪利單抗可以提高肺鱗癌治療療效，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 T細(xì)胞計(jì)數(shù)

由表3可知，治療前病例組和對照組CD3+T、CD4+T、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，及治療后病例組和對照組CD3+T、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，經(jīng)t檢驗(yàn)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療后病例組和對照組CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，經(jīng)t檢驗(yàn)分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即化療基礎(chǔ)上加用免疫治療后可以增加人體的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的水平。

2.3 藥物副作用

病例組與對照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、肝腎功異常發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率、皮疹發(fā)生率，通過卡方檢驗(yàn)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果顯示即化療基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗免疫治療，不會增加藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)，見表4。

表3 兩組治療前后T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較

表4 兩組副作用比較[n(%)]

3 討 論

目前晚期肺鱗癌主要以免疫治療聯(lián)合化學(xué)治療為主。影響免疫治療的因素除了細(xì)胞程序性死亡受體1/細(xì)胞程序性死亡-配體1抑制劑、腫瘤壞死因子等因素外，還與腫瘤微環(huán)境有關(guān)。腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞成分被認(rèn)為是可以調(diào)節(jié)癌癥的標(biāo)志，包含一系列免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，作用于包括腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，以及化療耐藥性等方面[11]。通過一種機(jī)制，癌細(xì)胞傾向于逃避免疫監(jiān)督和銷毀，基于免疫逃避機(jī)制，一系列的免疫治療方法逐步研發(fā)并陸續(xù)投入臨床。與傳統(tǒng)化療相比，免疫療法主要通過利用體內(nèi)的免疫細(xì)胞識別和攻擊腫瘤細(xì)胞，這就使得免疫療法具有更高的特異性，且具有較低的副作用情況發(fā)生[12]。對于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞來說，腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞可分為兩種：一種是抵抗腫瘤免疫細(xì)胞，另一種是促進(jìn)腫瘤免疫細(xì)胞，兩種免疫細(xì)胞在腫瘤的不同時(shí)期發(fā)揮著不同的作用[12]585-593?？鼓[瘤免疫細(xì)胞主要由效應(yīng)T細(xì)胞(包括CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和效應(yīng)CD4+T細(xì)胞)，天然殺傷細(xì)胞樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[13]。CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，長期以來一直被認(rèn)為是起主導(dǎo)作用的淋巴細(xì)胞亞群，用于殺死呈遞主要的腫瘤細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞，能夠增強(qiáng) CD8+T細(xì)胞的免疫功能，包括克隆擴(kuò)增、記憶分化、遷移和侵襲潛能，以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性、分化和存活[13]1308-2484，2543。癌癥免疫循環(huán)表明，持久的抗腫瘤免疫需要由垂死的腫瘤細(xì)胞釋放的癌癥抗原持續(xù)啟動T細(xì)胞，并且啟動的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞必須通過外周血遷移以侵入癌組織并殺死腫瘤細(xì)胞。因此，CD4+T細(xì)胞的可以幫助增強(qiáng)癌癥免疫周期[14]，本研究的結(jié)果與此結(jié)論相一致。

本研究通過收集92例肺鱗癌患者，病例組給予信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇、順鉑和對照組給予紫杉醇、順鉑的方式，進(jìn)行2周期治療，通過影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，比較兩組治療前后的療效、對T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)及藥物副作用發(fā)生情況的影響。結(jié)果顯示，病例組患者臨床總有效率達(dá)61.90%，遠(yuǎn)高于對照組的28.00%，表示聯(lián)合治療可以提高肺鱗癌患者療效。通過對T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)變化情況進(jìn)行比較，觀察到治療后病例組CD4+T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)高于對照組，說明聯(lián)合治療可以提高CD4+T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)。藥物副作用方面，聯(lián)合免疫治療并沒有增加副作用，提示信迪利單抗聯(lián)合化療可能并不導(dǎo)致副作用風(fēng)險(xiǎn)提高。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑中加入化療增強(qiáng)了其作為晚期肺鱗癌患者一線治療的療效。文獻(xiàn)報(bào)道，化療與帕博利珠或阿替利珠的組合顯示出比單獨(dú)化療或任何其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合或單一療法更高的療效[15]。免疫治療聯(lián)合化學(xué)治療增加了活化的T細(xì)胞和樹突細(xì)胞的數(shù)量以及細(xì)胞毒性因子的表達(dá)，免疫療法與化學(xué)療法同時(shí)進(jìn)行，可以逆轉(zhuǎn)化學(xué)療法引起的急性免疫抑制，這種情況下的抗腫瘤免疫是由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)，這些CD4+T細(xì)胞可以通過顆粒酶B介導(dǎo)的細(xì)胞毒性直接殺死癌細(xì)胞[10]13-24,275。

本研究通過病例對照研究，對比分析了信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案與含鉑雙藥化療方案在治療晚期肺鱗癌中的差異，信迪利單抗的應(yīng)用明顯改善了肺鱗癌患者的治療療效，并提高了肺鱗癌患者CD4+T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)水平，同時(shí)未增加治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)。臨床中信迪利單抗聯(lián)合化療常用于一線治療晚期肺鱗癌，而我們的結(jié)果再次驗(yàn)證了信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案作為晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。當(dāng)然，本研究樣本量較小，存在局限性，仍需擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)進(jìn)行免疫檢查抑制劑在肺鱗癌治療中研究，進(jìn)而提供更確切的理論依據(jù)，更好的與臨床治療結(jié)合。