程玲 顏曉紅 李友筑

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，廈門(mén) 361003

不孕癥是指未采取避孕措施的規(guī)律性生活1年以上未懷孕者。目前全球不孕癥的發(fā)病率為10%～15%，女方血清脂質(zhì)異常可能是引起不孕癥的原因之一［1］。血脂檢查通常包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）等。生殖組織中類固醇激素的合成發(fā)生在鞘膜和顆粒細(xì)胞中，并利用膽固醇作為類固醇發(fā)生的底物。HDL-C和LDL-C在膽固醇運(yùn)輸?shù)铰殉步M織中發(fā)揮重要作用。子宮內(nèi)膜脂質(zhì)水平的改變可能會(huì)損害子宮內(nèi)膜的容受性和早期胚胎著床，對(duì)女性的生殖健康造成損害［2］。目前關(guān)于脂質(zhì)異常與接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療的患者妊娠結(jié)局之間關(guān)系的研究多為多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的患者［3-4］，而關(guān)于脂質(zhì)異常對(duì)于接受ART治療的非PCOS患者妊娠結(jié)局影響的研究報(bào)道較少。本文通過(guò)對(duì)677例非PCOS女性不孕患者臨床資料和妊娠結(jié)局進(jìn)行分析，研究血脂異常對(duì)ART治療結(jié)局的影響，為臨床診治提供一定的參考價(jià)值。

對(duì)象與方法

1、研究對(duì)象

回顧性分析2016年12月至2020年12月就診于廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，進(jìn)行體外受精（in vitro fertilization，IVF）或卵胞漿內(nèi)單精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治療的677對(duì)非PCOS不孕不育夫婦的臨床資料和妊娠結(jié)局，按女方血脂水平進(jìn)行分為A組（血脂正常組，556例）和B組（血脂異常組，121例）。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》的標(biāo)準(zhǔn)［5］，血脂異常標(biāo)準(zhǔn)為血清TC≥6.22 mmol/L、TG≥2.26 mmol/L、LDL-C≥4.14 mmol/L、HDL-C≤1.04 mmol/L，4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)異常即為血脂異常。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女方年齡<35歲；（2）夫妻雙方染色體正常；（3）不孕原因?yàn)檩斅压?盆腔因素或男方因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）女方PCOS；（2）子宮內(nèi)膜異位癥；（3）子宮畸形、子宮腺肌?。唬?）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史；（5）高泌乳素血癥等。

2、方法

2.1、血脂指標(biāo)的檢測(cè)患者空腹后抽取靜脈血液5 ml，采用Beckman AU5800全自動(dòng)生化儀及流水線進(jìn)行檢測(cè)，采用CHOD-PAP法檢測(cè)TC水平，利用GPO-PAP法檢測(cè)TG水平，采用直接法—表面活性劑清除法檢測(cè)LDL-C水平，采用直接法—過(guò)氧化氫酶清除法檢測(cè)HDL-C水平。

2.2、控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）依據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)目、基礎(chǔ)性激素、抗苗勒氏管激素（AMH）水平等制定不同的超促排方案（長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、高孕激素狀態(tài)下促排卵方案等）。當(dāng)直徑≥18 mm的卵泡達(dá)到1個(gè)或直徑≥17 mm的卵泡達(dá)到3個(gè)時(shí)，注射重組人絨毛膜促性腺激素（rHCG，艾澤，德國(guó)默克雪蘭諾）250 μg；或肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（HCG，1 000 IU/支，珠海麗珠）2 000 IU加GnRH-a（0.1 mg/支，德國(guó)輝凌）0.1 mg皮下注射，進(jìn)行扳機(jī)，誘發(fā)排卵，36～38 h后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下取卵。

2.3、胚胎培養(yǎng)和移植取卵當(dāng)日，采用密度梯度法或離心上游法處理精液，依據(jù)患者的精液質(zhì)量進(jìn)行IVF或ICSI授精，選擇D3或D5胚胎進(jìn)行移植。

3、評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）一般資料：女方年齡、男方年齡、不孕年限、促性腺激 素（Gn）天 數(shù)、Gn總 量、基 礎(chǔ) 卵 泡 刺 激 素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、HCG日E2水平、HCG日孕酮（progesterone，P）水平、轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、體外受精方式、不孕情況等。（2）妊娠結(jié)局：包括獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、孕囊數(shù)、受精率、、嬰兒體質(zhì)量、臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、新生兒體質(zhì)量及比例、新生兒性別等。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般資料比較

女方年齡、男方年齡、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、HCG日E2水平、HCG日P水平、HCG日內(nèi)膜厚度、受精方式和不孕情況在血脂正常組和異常組之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。血脂正常組患者的BMI、不孕年限、Gn天數(shù)和Gn總量低于血脂異常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組非多囊卵巢綜合征體外受精-胚胎移植患者的一般資料比較

2、妊娠結(jié)局比較

獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、受精率、移植胚胎數(shù)、嬰兒體質(zhì)量、妊娠率、種植率、早產(chǎn)率、移植胚胎類型、新生兒性別、新生兒體質(zhì)量比例在血脂正常組和異常組之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；血脂異常組的活產(chǎn)率低于血脂正常組、血脂異常組的流產(chǎn)率高于血脂正常組（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組非多囊卵巢綜合征體外受精-胚胎移植患者的妊娠結(jié)局比較

討 論

血脂異常是指LDL-C、TG、TC濃度升高，HDL-C濃度降低。血脂異常可能會(huì)導(dǎo)致女性生育力下降，影響ART的治療結(jié)局。在卵母細(xì)胞成熟、受精和著床前的發(fā)育過(guò)程中，脂質(zhì)是能量產(chǎn)生的重要來(lái)源。特別是膽固醇，作為類固醇生成途徑的前體發(fā)揮著重要作用［2］。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累會(huì)產(chǎn)生高水平的游離脂肪酸，導(dǎo)致氧化損傷，并產(chǎn)生高活性的氧化代謝物，對(duì)細(xì)胞造成不可逆的損傷［6］。過(guò)量的脂肪酸還會(huì)損害卵丘和顆粒細(xì)胞正常生成類固醇的能力。一項(xiàng)使用小鼠模型的研究表明，血脂升高可引起顆粒和卵丘細(xì)胞的脂肪毒性，導(dǎo)致卵丘細(xì)胞凋亡［7］。使小鼠排卵次數(shù)較少，降低生育能力。Skaznik-Wikiel等［8］的研究表示，血脂升高可導(dǎo)致原始細(xì)胞耗竭、組織炎癥過(guò)度和炎癥細(xì)胞因子積累。暴露于富含脂質(zhì)的濾泡液與卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激和卵母細(xì)胞核成熟受損有關(guān)，這可能會(huì)影響潛在的胚胎質(zhì)量。

血脂同時(shí)可影響甾體形成。卵母細(xì)胞不能產(chǎn)生膽固醇，因此需要母體血清脂質(zhì)提供膽固醇酯以供顆粒細(xì)胞甾體生成［9］。HDL-C是膽固醇向顆粒細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，由母體循環(huán)提供。在妊娠的前3個(gè)月，類固醇發(fā)生的過(guò)程逐漸被胎盤(pán)接管。胎盤(pán)類固醇的合成依賴于母體循環(huán)的分娩。母體脂質(zhì)改變可能會(huì)改變激素生成，最終影響妊娠結(jié)局［10］。此外，胎盤(pán)功能障礙可能是多胎妊娠并發(fā)癥的原因，包括流產(chǎn)、先兆子癇、死產(chǎn)和早產(chǎn)。脂質(zhì)代謝的改變可能會(huì)影響胎盤(pán)脂質(zhì)運(yùn)輸和胎兒發(fā)育。

本研究中，血脂異常組的活產(chǎn)率低于血脂正常組、流產(chǎn)率高于血脂正常組，與國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者的研究結(jié)論一致。Yang等［11］通過(guò)5 030名不孕婦女的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在一個(gè)完整的IVF/ICSI周期中，血脂異常與活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)，升高的TC濃度對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生不利影響，最終影響后續(xù)妊娠的維持。Cai等［12］的研究納入了2 011名接受了IVF/ICSI和新鮮胚胎移植的女性，認(rèn)為L(zhǎng)DL-C對(duì)生殖結(jié)果的負(fù)面影響最強(qiáng)，包括較低的妊娠率、活產(chǎn)率和較高的流產(chǎn)率。TG和TC也與妊娠和活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)。相反，HDL-C水平越高，活產(chǎn)率越高，流產(chǎn)率越低。Jamro等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，收集180名接受IVF治療的患者血脂數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)活產(chǎn)率與LDL-C濃度之間存在線性關(guān)系。Liu等［14］對(duì)1 132例不孕患者的臨床資料和妊娠結(jié)局進(jìn)行了研究，認(rèn)為血脂異常與IVF/ICSI周期的累積活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)，因?yàn)樗鼤?huì)影響提取的卵母細(xì)胞數(shù)量和胚胎質(zhì)量。這可能是由于需要更高劑量的Gn，以及與血脂異?；颊呦嚓P(guān)的持續(xù)脂肪毒性，導(dǎo)致卵母細(xì)胞回收數(shù)量下降、胚胎發(fā)育受損和子宮內(nèi)膜容受性受損。滕文頂?shù)龋?5］回顧分析了914例不孕夫婦的資料，發(fā)現(xiàn)血脂異常組的流產(chǎn)率升高，可能是由于母體脂類代謝異常干擾孕期激素代謝，從而影響到胎兒的發(fā)育。

本研究通過(guò)回顧性分析血脂異常對(duì)非PCOS患者妊娠結(jié)局的影響，證實(shí)了血脂的異常變化可引起活產(chǎn)率升高和流產(chǎn)率降低，因此建議患者在接受輔助生殖治療前，通過(guò)控制飲食、積極運(yùn)動(dòng)，必要時(shí)藥物治療的方式將血脂調(diào)整至正常水平，以獲得更好的妊娠結(jié)局。同時(shí)由于標(biāo)本量的限制及回顧性分析的影響，需要更大樣本量及前瞻性研究來(lái)更深入研究血脂變化對(duì)輔助生殖技術(shù)治療的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突