王靖波崔宏偉 于蕾 李國華 呂新亮

1內蒙古醫(yī)科大學，呼和浩特 010110；2內蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院科研部，呼和浩特 010020；3內蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，呼和浩特 010010；4內蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院風濕免疫科，呼和浩特 010010

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是慢性自身免疫性疾病，指免疫系統(tǒng)對正常關節(jié)組織進行錯誤攻擊，是一種以多對稱、多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)，以慢性滑膜炎為主要特征的臨床疾?。?］。近年來，RA的發(fā)病率和患病率有逐年上升的趨勢，其致殘率隨病程的延長而增加，嚴重影響患者生活質量。據(jù)調查，RA的全球患病率為1.00%，我國的RA患病率為0.42%，女性的患病率約是男性患病率的3倍［2］。雖然任何年齡都有可能發(fā)生RA，但其發(fā)病高峰在45～54歲。目前，RA的治療方法包括藥物治療、輔助治療以及手術治療。輔助治療涵蓋康復、物理治療與功能鍛煉等，可改善關節(jié)功能，預防關節(jié)畸形；手術治療包括關節(jié)置換術、頸椎融合術等，適用于晚期骨破壞嚴重的患者；而RA的藥物治療主要有改善病情抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、生物制劑、和植物制劑。目前的治療方法對于RA的治療起到較好的作用，其中免疫抑制劑在RA的治療中擔任重要角色，可以有效延緩RA疾病進一步發(fā)展，降低自身抗體的免疫反應。

RA概述

1、RA病理表現(xiàn)

RA的基本病理表現(xiàn)為滑膜的炎性滲出和異常增生，會導致關節(jié)疼痛腫脹、壓痛和晨僵，以雙手近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、腕、膝、踝、足等關節(jié)為主，若不及時治療，RA后期會出現(xiàn)類風濕結節(jié)、關節(jié)軟骨破壞、纖維性骨強直等，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失［3］，見圖1。

圖1 類風濕關節(jié)炎病理表現(xiàn)

2、RA的病因病機

在現(xiàn)代醫(yī)學中，RA這一病名源自英國醫(yī)生加羅德，并在1941年由美國正式開始使用。目前RA的病因尚不明確，多認為與自身免疫、遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素、吸煙、性激素等密切相關。其發(fā)病機制十分復雜，臨床上對此病機制尚處于研究階段，推測其可能與以下幾點有關。⑴免疫細胞（例如滑膜巨噬細胞、淋巴T/B細胞、中性粒細胞等）：當RA發(fā)生時，免疫細胞會產(chǎn)生大量致炎因子，促使骨質破壞和關節(jié)損傷，如Th17、Th1細胞分泌的白細胞介素（IL）-17、IL-2、干擾素-γ（INF-γ）具有很強的致炎作用，IL-17可產(chǎn)生抑制骨保護素，IL-17和INF-γ可誘導破骨細胞產(chǎn)生，從而引起軟骨破壞和骨侵蝕［4-5］。⑵自身抗原：RA的特征是先天免疫紊亂，針對“自我”抗原的適應性免疫反應，即患者體內自身抗原驅動發(fā)生抗體反應，引起T細胞異?；罨?，其抗原一類是與關節(jié)相關，另一類則是與關節(jié)不相關的蛋白，但經(jīng)研究證實，瓜氨酸化蛋白經(jīng)提呈后，被免疫系統(tǒng)識別與相應的自身抗體結合后，可促進炎性進展，最終會導致滑膜炎癥和關節(jié)組織破壞［6］。⑶細胞因子：免疫細胞會產(chǎn)生多種細胞因子，如IL、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IFN等。有研究認為TNF-α、IL-1等促炎性細胞因子與IL-4、IL-10等抗炎性細胞因子相互影響，形成復雜的細胞因子網(wǎng)絡，其平衡紊亂與RA的發(fā)病相關［7］。⑷腸道菌群：最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群及腸道代謝產(chǎn)物的改變會影響宿主的免疫應答，從而打破免疫穩(wěn)態(tài)，促進RA的發(fā)生發(fā)展［8］。

免疫抑制劑的分類和治療RA的機制

在半個多世紀前，從動物體內分離出可的松后，發(fā)現(xiàn)其對風濕性關節(jié)炎有一定的治療作用，自此免疫抑制劑開始逐漸應用到臨床治療中。免疫抑制劑是一大類可以對機體的異常免疫反應具有抑制作用的藥物，通過抑制、殺傷與免疫相關細胞（T細胞、B細胞、巨噬細胞等）的增殖和功能來降低抗體免疫反應，對延緩RA病情的發(fā)展和惡化方面有重要作用［9-10］。根據(jù)其作用機制，分為選擇性免疫抑制劑（包括T細胞選擇性抑制劑、細胞因子及其拮抗劑、CD分子單克隆抗體、JAK激酶抑制劑）和非選擇性抑制劑（包括糖皮質激素、烷化劑、抗代謝藥、中藥提取物）兩大類，見圖2。

圖2 免疫抑制劑的分類

1、選擇性免疫抑制劑

1.1、T細胞選擇性抑制劑這一類的代表藥物有環(huán)孢素A、FK506、霉酚酸酯等，可以對T細胞相關功能有選擇性的抑制作用，避免了非選擇性抑制造成的免疫失衡［11］。環(huán)孢素A是從土壤真菌代謝產(chǎn)物中提取出的環(huán)狀多肽化合物，具有強效免疫抑制作用，在鈣離子的協(xié)同下抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸化，進而抑制T細胞的增殖以及其表面的活化分子的產(chǎn)生［12］。環(huán)孢素作為改善病情抗風濕藥，通常用于治療RA活動期或難治性患者以及常規(guī)療法效果太差的RA。經(jīng)研究證實環(huán)孢素的臨床療效和不良反應與其劑量相關，使用小劑量的環(huán)孢素，其不良反應明顯降低，故而因患者的個體差異，在有效的血藥濃度下，劑量宜個體化。

FK506別名他克莫司（tacrolimus，TAC），是從發(fā)酵產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的圓環(huán)狀大環(huán)內酯類化合物，可以抑制T淋巴細胞的活化及細胞介導的免疫應答，通過與細胞性FK506結合蛋白（FKBP）結合形成復合物，來抑制鈣調神經(jīng)磷酸酶的活性，進而抑制T細胞信號轉導和IL-2轉錄，具有強免疫抑制特性，較環(huán)孢素A強10～100倍，不良反應和環(huán)孢素A類似，且可經(jīng)由劑量降低而改善［13］。有研究認為，TAC單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤、激素時，對于難治性類風濕關節(jié)炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）取得了良好效果，病情活動的各項指標均得到改善，且不良反應小，是治療RRA的一種新方案［14］。

霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）別稱嗎替麥考酚酯（進口：驍悉CellCept；國產(chǎn)：賽可平、川抗等），是霉酚酸的酯類衍生物（霉酚酸嗎啉乙酯），對淋巴T、B細胞有高度的選擇性抑制作用，MMF可快速水解為活性代謝產(chǎn)物霉酚酸，來抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性，阻斷嘌呤的從頭合成途徑，從而抑制T、B細胞的增殖［15］。MMF單藥具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，若聯(lián)合使用他克莫司、環(huán)磷酰胺、糖皮質激素后療效更好，且具有較高的安全性，其不良反應小且發(fā)生率較低，并無明顯肝腎毒性，需要注意的是其具有遺傳毒性，使畸形和流產(chǎn)的風險增加，孕婦及備孕者不宜使用［16］。

1.2、細胞因子及其拮抗劑腫瘤壞死因子拮抗劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）屬于生物制劑改善病情抗風濕藥，目前批準上市治療RA的有5種，分別為英夫利西單抗（類克）、依那西普（進口：恩利；國產(chǎn)仿制：益賽普、安佰諾、強克）、阿達木單抗（進口：修美樂；國產(chǎn)：格樂力）、戈利木單抗（欣普尼）、和塞妥珠單抗（商品名：Cimzia/希敏佳；藥品名：培塞利珠單抗注射液）［17］。TNFi通過與腫瘤細胞因子結合，阻斷TNF與細胞表面受體結合，進而阻止TNF介導炎癥通路，抑制T、B細胞的活化、滑膜成纖維細胞的增殖和基質金屬蛋白酶的分泌，來發(fā)揮抗炎作用，可用于治療中度、重度活動性RA，能夠迅速明顯改善RA癥狀，且無嚴重不良反應發(fā)生，總體安全性較高，但其會增加感染和腫瘤的風險，在有治療需求時，希敏佳是唯一可以在備孕、妊娠及哺乳全程使用的TNF-α拮抗劑［18］。

阿那白滯素IL-1受體拮抗劑（國外商品名：Kineret）是非糖基化、人重組IL-1受體拮抗劑，是通過競爭性地與IL-1受體結合，抑制IL-1生物活性，進而阻斷由IL-1介導的炎性反應，來抑制RA炎性反應，減輕疼痛癥狀，尤其適用于全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎和成人中、重度活動性RRA患者，聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥，能快速緩解病情，且患者耐受性良好，無顯著不良反應，若與NNF拮抗劑合用，會加大嚴重感染和中性粒細胞減少等嚴重不良反應的風險［19］。

托珠單抗IL-6受體單克隆抗體（商品名：雅美羅）是靶向IL-6R的人源性單抗，通過阻止IL-6與sIL-6R、mIL-6R結合來抑制IL-6信號轉導，進而抑制Th17細胞生成以及炎癥因子的表達，來發(fā)揮抗炎的作用，適用于治療中度、重度，且之前接受過一種或多種抗風濕治療藥物效果不佳或無效的活動性RA、全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎及幼年特發(fā)性關節(jié)炎，常見不良反應有感染、皮膚及其附件損害、胃腸道損害和輸液反應［20-21］。

1.3、CD分子單克隆抗體抗CD20單克隆抗體——利妥昔單抗（進口：美羅華；國產(chǎn)仿制：漢利康、達伯華）是一種外形似“Y”的人鼠嵌合型蛋白抗體，通過靶向B細胞表面的CD20抗原，結合后促使B細胞凋亡，使體內淋巴B細胞大幅減少，阻止了骨關節(jié)繼續(xù)遭到破壞，使RA病情得到迅速有效的緩解，適用于成人中重度處于活動期的RA患者。英國風濕病學會臨床指南建議，其亦可作為RA合并間質性肺病治療的可選治療方法，主要的不良反應有感染和侵染，輸注相關反應以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病如頭痛等；而有研究認為，慢性肺病的患者使用會增加嚴重感染風險，用藥需謹慎［22-23］。

1.4、JAK激酶抑制劑托法替布是第1個上市的Janus酪氨酸激酶抑制劑，成藥為枸櫞酸托法替布（進口：尚杰；國產(chǎn)：捷維）［24］。托法替布通過靶向抑制JAK激酶，抑制細胞內JAK信號通路傳導，尤其是對JAK3的選擇性抑制作用較高分別是JAK1、JAK2的110倍和20倍，進而抑制免疫細胞的活化，使體內促炎因子大量減少，從而發(fā)揮RA的治療作用，適用于甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的成年中、重度活動性RA患者。有研究認為托法替布與生物制劑藥物的有效性和安全性相似，且更經(jīng)濟［25］。

巴瑞替尼（商品名：艾樂明/Olumiant）已被國內批準用于治療RA，適應證與上述托法替布相同。巴瑞替尼選擇性抑制JAK1和JAK2，通過抑制IL-6等多種炎性因子和JAKs的磷酸化及轉錄激活子的活化來發(fā)揮治療RA的作用［26］。有研究表明，巴瑞替尼與托法替布相比，后者臨床療效略好，二者安全性相似［27］。

2、非選擇性免疫抑制劑

2.1、糖皮質激素治療RA常用的糖皮質激素類藥（glucocorticoids，GCs）有曲安奈德、地塞米松棕櫚酸酯和潑尼松龍法尼酯等，GCs是脂溶性磷脂類物質，可通過細胞膜進入細胞內與糖皮質激素受體結合，形成的復合物進入細胞核后與特定的DNA結合，進而影響基因的轉錄合成，抑制金屬蛋白酶、IL類、前列腺素等產(chǎn)生，可以快速起到抗炎鎮(zhèn)痛、緩解病情的效果，但其不良反應明顯。有研究表明，小劑量糖皮質激素單用或聯(lián)合慢作用抗風濕藥不良反應會明顯減小，短期內不會加重骨質疏松，且后者比單用療效顯著［28-29］。

2.2、烷化劑烷化劑的代表藥物環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是具有細胞毒性的氮芥類衍生物，進入人體后經(jīng)磷酰胺酶或磷酸酶水解后成為磷酰胺氮芥和丙烯醛，與核酸結合后破壞DNA結構，阻斷DNA復制而殺傷免疫細胞［30］。CTX沖擊療法治療RRA及RA肺間質病變有較好療效，嚴重不良反應少，常見的不良反應有胃腸道損害、肝臟損傷等，若提前對癥用藥干預，可減少不良反應的發(fā)生［31］。

2.3、抗代謝藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶和胸腺核苷酸合成酶，阻礙二氫葉酸轉化為有生理活性的四氫葉酸以及嘧啶核苷酸的合成，進而影響DNA、RNA的合成［32］。MTX是治療RA的一線首選藥物，能夠延緩關節(jié)骨結構的破壞，但其需要3～6個月才能明顯改善RA癥狀，而長期服用又會出現(xiàn)胃腸損害、肝腎損傷、血液系統(tǒng)異常等不良反應，若與葉酸聯(lián)用，既不會影響MTX的療效，而且還會降低不良反應的發(fā)生率［33］。

來氟米特（leflunomide，LEF）是一種具有抗增殖活性的異噁唑類衍生物，通過對二氫乳清酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性進行抑制，進而抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑，從而抑制T、B細胞的增殖及細胞炎性信號的傳導［34］。LEF與MTX治療RA的有效性、安全性相當，無明顯差異。二者聯(lián)用治療效果更理想，且不會明顯升高其不良反應的發(fā)生率［35］。

硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是一種具有抗代謝作用的6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，進入人體后分解為巰嘌呤，抑制核酸的生物合成，進而抑制T、B淋巴細胞而影響免疫。AZA療效肯定但具有更大毒性，不良反應有骨髓抑制、肝損害、胃腸道和血液系統(tǒng)損害等，臨床中應從小劑量開始漸增，并定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等，以避免嚴重不良反應的發(fā)生［36］。

2.4、中藥提取物類近年來，中藥治療RA的作用已成為研究的熱點，臨床上使用中藥提取物類治療RA取得較好效果，其原材料廣泛，具有價格低廉的優(yōu)點。雷公藤多苷（別名：雷公藤多甙、雷公藤總甙）是雷公藤根部的提取物，可通過抑制T細胞增殖和炎癥細胞因子的分泌，來發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用［37］。單用的不良反應發(fā)生率高于與MTX或LEF聯(lián)用，尤其是胃腸、生殖系統(tǒng)和皮膚及其附件損害，需要注意的是不同的生產(chǎn)廠家對不同系統(tǒng)損害的發(fā)生率亦不同［38］。這類代表藥物還有白芍總苷、青藤堿、昆明山海棠提取物等。

小結與展望

當前的歐洲抗風濕病聯(lián)盟指南建議在兩個傳統(tǒng)DMARDs失敗后使用生物性疾病改善抗風濕藥物或JAK激酶抑制劑，或者在預后不良的情況下僅使用一個。免疫抑制劑能夠抑制機體內異常免疫反應，降低抗體免疫反應，對延緩RA病情的發(fā)展和惡化方面發(fā)揮著重要作用。免疫抑制劑的研究仍在進行，雖目前不能根治疾病，并且伴有較大的不良反應，但可根據(jù)藥物基因測試、治療藥物監(jiān)測等精準醫(yī)學手段為患者選擇最佳治療方案和最合適的藥物種類及劑量，可更好地進行個體化治療，減少不良反應的發(fā)生。合理使用免疫抑制劑能夠有效控制RA病情，故而更加期待出現(xiàn)特異性高、選擇性高、不良反應小的藥物。