王靖波崔宏偉 于蕾 李國(guó)華 呂新亮

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010110；2內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院科研部，呼和浩特 010020；3內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，呼和浩特 010010；4內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，呼和浩特 010010

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是慢性自身免疫性疾病，指免疫系統(tǒng)對(duì)正常關(guān)節(jié)組織進(jìn)行錯(cuò)誤攻擊，是一種以多對(duì)稱、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，以慢性滑膜炎為主要特征的臨床疾病［1］。近年來，RA的發(fā)病率和患病率有逐年上升的趨勢(shì)，其致殘率隨病程的延長(zhǎng)而增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，RA的全球患病率為1.00%，我國(guó)的RA患病率為0.42%，女性的患病率約是男性患病率的3倍［2］。雖然任何年齡都有可能發(fā)生RA，但其發(fā)病高峰在45～54歲。目前，RA的治療方法包括藥物治療、輔助治療以及手術(shù)治療。輔助治療涵蓋康復(fù)、物理治療與功能鍛煉等，可改善關(guān)節(jié)功能，預(yù)防關(guān)節(jié)畸形；手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)置換術(shù)、頸椎融合術(shù)等，適用于晚期骨破壞嚴(yán)重的患者；而RA的藥物治療主要有改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、生物制劑、和植物制劑。目前的治療方法對(duì)于RA的治療起到較好的作用，其中免疫抑制劑在RA的治療中擔(dān)任重要角色，可以有效延緩RA疾病進(jìn)一步發(fā)展，降低自身抗體的免疫反應(yīng)。

RA概述

1、RA病理表現(xiàn)

RA的基本病理表現(xiàn)為滑膜的炎性滲出和異常增生，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛腫脹、壓痛和晨僵，以雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、膝、踝、足等關(guān)節(jié)為主，若不及時(shí)治療，RA后期會(huì)出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)軟骨破壞、纖維性骨強(qiáng)直等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［3］，見圖1。

圖1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理表現(xiàn)

2、RA的病因病機(jī)

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，RA這一病名源自英國(guó)醫(yī)生加羅德，并在1941年由美國(guó)正式開始使用。目前RA的病因尚不明確，多認(rèn)為與自身免疫、遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素、吸煙、性激素等密切相關(guān)。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床上對(duì)此病機(jī)制尚處于研究階段，推測(cè)其可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)。⑴免疫細(xì)胞（例如滑膜巨噬細(xì)胞、淋巴T/B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）：當(dāng)RA發(fā)生時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量致炎因子，促使骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)損傷，如Th17、Th1細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-2、干擾素-γ（INF-γ）具有很強(qiáng)的致炎作用，IL-17可產(chǎn)生抑制骨保護(hù)素，IL-17和INF-γ可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞產(chǎn)生，從而引起軟骨破壞和骨侵蝕［4-5］。⑵自身抗原：RA的特征是先天免疫紊亂，針對(duì)“自我”抗原的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，即患者體內(nèi)自身抗原驅(qū)動(dòng)發(fā)生抗體反應(yīng)，引起T細(xì)胞異?；罨淇乖活愂桥c關(guān)節(jié)相關(guān)，另一類則是與關(guān)節(jié)不相關(guān)的蛋白，但經(jīng)研究證實(shí)，瓜氨酸化蛋白經(jīng)提呈后，被免疫系統(tǒng)識(shí)別與相應(yīng)的自身抗體結(jié)合后，可促進(jìn)炎性進(jìn)展，最終會(huì)導(dǎo)致滑膜炎癥和關(guān)節(jié)組織破壞［6］。⑶細(xì)胞因子：免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IFN等。有研究認(rèn)為TNF-α、IL-1等促炎性細(xì)胞因子與IL-4、IL-10等抗炎性細(xì)胞因子相互影響，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，其平衡紊亂與RA的發(fā)病相關(guān)［7］。⑷腸道菌群：最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群及腸道代謝產(chǎn)物的改變會(huì)影響宿主的免疫應(yīng)答，從而打破免疫穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)RA的發(fā)生發(fā)展［8］。

免疫抑制劑的分類和治療RA的機(jī)制

在半個(gè)多世紀(jì)前，從動(dòng)物體內(nèi)分離出可的松后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有一定的治療作用，自此免疫抑制劑開始逐漸應(yīng)用到臨床治療中。免疫抑制劑是一大類可以對(duì)機(jī)體的異常免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，通過抑制、殺傷與免疫相關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的增殖和功能來降低抗體免疫反應(yīng)，對(duì)延緩RA病情的發(fā)展和惡化方面有重要作用［9-10］。根據(jù)其作用機(jī)制，分為選擇性免疫抑制劑（包括T細(xì)胞選擇性抑制劑、細(xì)胞因子及其拮抗劑、CD分子單克隆抗體、JAK激酶抑制劑）和非選擇性抑制劑（包括糖皮質(zhì)激素、烷化劑、抗代謝藥、中藥提取物）兩大類，見圖2。

圖2 免疫抑制劑的分類

1、選擇性免疫抑制劑

1.1、T細(xì)胞選擇性抑制劑這一類的代表藥物有環(huán)孢素A、FK506、霉酚酸酯等，可以對(duì)T細(xì)胞相關(guān)功能有選擇性的抑制作用，避免了非選擇性抑制造成的免疫失衡［11］。環(huán)孢素A是從土壤真菌代謝產(chǎn)物中提取出的環(huán)狀多肽化合物，具有強(qiáng)效免疫抑制作用，在鈣離子的協(xié)同下抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸化，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖以及其表面的活化分子的產(chǎn)生［12］。環(huán)孢素作為改善病情抗風(fēng)濕藥，通常用于治療RA活動(dòng)期或難治性患者以及常規(guī)療法效果太差的RA。經(jīng)研究證實(shí)環(huán)孢素的臨床療效和不良反應(yīng)與其劑量相關(guān)，使用小劑量的環(huán)孢素，其不良反應(yīng)明顯降低，故而因患者的個(gè)體差異，在有效的血藥濃度下，劑量宜個(gè)體化。

FK506別名他克莫司（tacrolimus，TAC），是從發(fā)酵產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的圓環(huán)狀大環(huán)內(nèi)酯類化合物，可以抑制T淋巴細(xì)胞的活化及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，通過與細(xì)胞性FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合形成復(fù)合物，來抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，進(jìn)而抑制T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和IL-2轉(zhuǎn)錄，具有強(qiáng)免疫抑制特性，較環(huán)孢素A強(qiáng)10～100倍，不良反應(yīng)和環(huán)孢素A類似，且可經(jīng)由劑量降低而改善［13］。有研究認(rèn)為，TAC單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤、激素時(shí)，對(duì)于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）取得了良好效果，病情活動(dòng)的各項(xiàng)指標(biāo)均得到改善，且不良反應(yīng)小，是治療RRA的一種新方案［14］。

霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）別稱嗎替麥考酚酯（進(jìn)口：驍悉CellCept；國(guó)產(chǎn)：賽可平、川抗等），是霉酚酸的酯類衍生物（霉酚酸嗎啉乙酯），對(duì)淋巴T、B細(xì)胞有高度的選擇性抑制作用，MMF可快速水解為活性代謝產(chǎn)物霉酚酸，來抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性，阻斷嘌呤的從頭合成途徑，從而抑制T、B細(xì)胞的增殖［15］。MMF單藥具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，若聯(lián)合使用他克莫司、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素后療效更好，且具有較高的安全性，其不良反應(yīng)小且發(fā)生率較低，并無明顯肝腎毒性，需要注意的是其具有遺傳毒性，使畸形和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，孕婦及備孕者不宜使用［16］。

1.2、細(xì)胞因子及其拮抗劑腫瘤壞死因子拮抗劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）屬于生物制劑改善病情抗風(fēng)濕藥，目前批準(zhǔn)上市治療RA的有5種，分別為英夫利西單抗（類克）、依那西普（進(jìn)口：恩利；國(guó)產(chǎn)仿制：益賽普、安佰諾、強(qiáng)克）、阿達(dá)木單抗（進(jìn)口：修美樂；國(guó)產(chǎn)：格樂力）、戈利木單抗（欣普尼）、和塞妥珠單抗（商品名：Cimzia/希敏佳；藥品名：培塞利珠單抗注射液）［17］。TNFi通過與腫瘤細(xì)胞因子結(jié)合，阻斷TNF與細(xì)胞表面受體結(jié)合，進(jìn)而阻止TNF介導(dǎo)炎癥通路，抑制T、B細(xì)胞的活化、滑膜成纖維細(xì)胞的增殖和基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，來發(fā)揮抗炎作用，可用于治療中度、重度活動(dòng)性RA，能夠迅速明顯改善RA癥狀，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，總體安全性較高，但其會(huì)增加感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，在有治療需求時(shí)，希敏佳是唯一可以在備孕、妊娠及哺乳全程使用的TNF-α拮抗劑［18］。

阿那白滯素IL-1受體拮抗劑（國(guó)外商品名：Kineret）是非糖基化、人重組IL-1受體拮抗劑，是通過競(jìng)爭(zhēng)性地與IL-1受體結(jié)合，抑制IL-1生物活性，進(jìn)而阻斷由IL-1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，來抑制RA炎性反應(yīng)，減輕疼痛癥狀，尤其適用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人中、重度活動(dòng)性RRA患者，聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥，能快速緩解病情，且患者耐受性良好，無顯著不良反應(yīng)，若與NNF拮抗劑合用，會(huì)加大嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［19］。

托珠單抗IL-6受體單克隆抗體（商品名：雅美羅）是靶向IL-6R的人源性單抗，通過阻止IL-6與sIL-6R、mIL-6R結(jié)合來抑制IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞生成以及炎癥因子的表達(dá)，來發(fā)揮抗炎的作用，適用于治療中度、重度，且之前接受過一種或多種抗風(fēng)濕治療藥物效果不佳或無效的活動(dòng)性RA、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，常見不良反應(yīng)有感染、皮膚及其附件損害、胃腸道損害和輸液反應(yīng)［20-21］。

1.3、CD分子單克隆抗體抗CD20單克隆抗體——利妥昔單抗（進(jìn)口：美羅華；國(guó)產(chǎn)仿制：漢利康、達(dá)伯華）是一種外形似“Y”的人鼠嵌合型蛋白抗體，通過靶向B細(xì)胞表面的CD20抗原，結(jié)合后促使B細(xì)胞凋亡，使體內(nèi)淋巴B細(xì)胞大幅減少，阻止了骨關(guān)節(jié)繼續(xù)遭到破壞，使RA病情得到迅速有效的緩解，適用于成人中重度處于活動(dòng)期的RA患者。英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)臨床指南建議，其亦可作為RA合并間質(zhì)性肺病治療的可選治療方法，主要的不良反應(yīng)有感染和侵染，輸注相關(guān)反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病如頭痛等；而有研究認(rèn)為，慢性肺病的患者使用會(huì)增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，用藥需謹(jǐn)慎［22-23］。

1.4、JAK激酶抑制劑托法替布是第1個(gè)上市的Janus酪氨酸激酶抑制劑，成藥為枸櫞酸托法替布（進(jìn)口：尚杰；國(guó)產(chǎn)：捷維）［24］。托法替布通過靶向抑制JAK激酶，抑制細(xì)胞內(nèi)JAK信號(hào)通路傳導(dǎo)，尤其是對(duì)JAK3的選擇性抑制作用較高分別是JAK1、JAK2的110倍和20倍，進(jìn)而抑制免疫細(xì)胞的活化，使體內(nèi)促炎因子大量減少，從而發(fā)揮RA的治療作用，適用于甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的成年中、重度活動(dòng)性RA患者。有研究認(rèn)為托法替布與生物制劑藥物的有效性和安全性相似，且更經(jīng)濟(jì)［25］。

巴瑞替尼（商品名：艾樂明/Olumiant）已被國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療RA，適應(yīng)證與上述托法替布相同。巴瑞替尼選擇性抑制JAK1和JAK2，通過抑制IL-6等多種炎性因子和JAKs的磷酸化及轉(zhuǎn)錄激活子的活化來發(fā)揮治療RA的作用［26］。有研究表明，巴瑞替尼與托法替布相比，后者臨床療效略好，二者安全性相似［27］。

2、非選擇性免疫抑制劑

2.1、糖皮質(zhì)激素治療RA常用的糖皮質(zhì)激素類藥（glucocorticoids，GCs）有曲安奈德、地塞米松棕櫚酸酯和潑尼松龍法尼酯等，GCs是脂溶性磷脂類物質(zhì)，可通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，形成的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后與特定的DNA結(jié)合，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn)錄合成，抑制金屬蛋白酶、IL類、前列腺素等產(chǎn)生，可以快速起到抗炎鎮(zhèn)痛、緩解病情的效果，但其不良反應(yīng)明顯。有研究表明，小劑量糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥不良反應(yīng)會(huì)明顯減小，短期內(nèi)不會(huì)加重骨質(zhì)疏松，且后者比單用療效顯著［28-29］。

2.2、烷化劑烷化劑的代表藥物環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是具有細(xì)胞毒性的氮芥類衍生物，進(jìn)入人體后經(jīng)磷酰胺酶或磷酸酶水解后成為磷酰胺氮芥和丙烯醛，與核酸結(jié)合后破壞DNA結(jié)構(gòu)，阻斷DNA復(fù)制而殺傷免疫細(xì)胞［30］。CTX沖擊療法治療RRA及RA肺間質(zhì)病變有較好療效，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，常見的不良反應(yīng)有胃腸道損害、肝臟損傷等，若提前對(duì)癥用藥干預(yù)，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生［31］。

2.3、抗代謝藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶和胸腺核苷酸合成酶，阻礙二氫葉酸轉(zhuǎn)化為有生理活性的四氫葉酸以及嘧啶核苷酸的合成，進(jìn)而影響DNA、RNA的合成［32］。MTX是治療RA的一線首選藥物，能夠延緩關(guān)節(jié)骨結(jié)構(gòu)的破壞，但其需要3～6個(gè)月才能明顯改善RA癥狀，而長(zhǎng)期服用又會(huì)出現(xiàn)胃腸損害、肝腎損傷、血液系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)，若與葉酸聯(lián)用，既不會(huì)影響MTX的療效，而且還會(huì)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［33］。

來氟米特（leflunomide，LEF）是一種具有抗增殖活性的異噁唑類衍生物，通過對(duì)二氫乳清酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑，從而抑制T、B細(xì)胞的增殖及細(xì)胞炎性信號(hào)的傳導(dǎo)［34］。LEF與MTX治療RA的有效性、安全性相當(dāng)，無明顯差異。二者聯(lián)用治療效果更理想，且不會(huì)明顯升高其不良反應(yīng)的發(fā)生率［35］。

硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是一種具有抗代謝作用的6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，進(jìn)入人體后分解為巰嘌呤，抑制核酸的生物合成，進(jìn)而抑制T、B淋巴細(xì)胞而影響免疫。AZA療效肯定但具有更大毒性，不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝損害、胃腸道和血液系統(tǒng)損害等，臨床中應(yīng)從小劑量開始漸增，并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生［36］。

2.4、中藥提取物類近年來，中藥治療RA的作用已成為研究的熱點(diǎn)，臨床上使用中藥提取物類治療RA取得較好效果，其原材料廣泛，具有價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)。雷公藤多苷（別名：雷公藤多甙、雷公藤總甙）是雷公藤根部的提取物，可通過抑制T細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞因子的分泌，來發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用［37］。單用的不良反應(yīng)發(fā)生率高于與MTX或LEF聯(lián)用，尤其是胃腸、生殖系統(tǒng)和皮膚及其附件損害，需要注意的是不同的生產(chǎn)廠家對(duì)不同系統(tǒng)損害的發(fā)生率亦不同［38］。這類代表藥物還有白芍總苷、青藤堿、昆明山海棠提取物等。

小結(jié)與展望

當(dāng)前的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟指南建議在兩個(gè)傳統(tǒng)DMARDs失敗后使用生物性疾病改善抗風(fēng)濕藥物或JAK激酶抑制劑，或者在預(yù)后不良的情況下僅使用一個(gè)。免疫抑制劑能夠抑制機(jī)體內(nèi)異常免疫反應(yīng)，降低抗體免疫反應(yīng)，對(duì)延緩RA病情的發(fā)展和惡化方面發(fā)揮著重要作用。免疫抑制劑的研究仍在進(jìn)行，雖目前不能根治疾病，并且伴有較大的不良反應(yīng)，但可根據(jù)藥物基因測(cè)試、治療藥物監(jiān)測(cè)等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)手段為患者選擇最佳治療方案和最合適的藥物種類及劑量，可更好地進(jìn)行個(gè)體化治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。合理使用免疫抑制劑能夠有效控制RA病情，故而更加期待出現(xiàn)特異性高、選擇性高、不良反應(yīng)小的藥物。