董春慧 楊立新 蔣燦燦

(安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 淮南 232007)

腫瘤已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡率最高的疾病之一，并逐漸向年輕化的趨勢(shì)發(fā)展，極大威脅了人類(lèi)的健康。有研究表明[1]，全球惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)中，中國(guó)腫瘤新發(fā)發(fā)病率約占23.7%，死亡率約占30%，均高于世界平均水平。目前，根據(jù)癌癥的類(lèi)型、分期及發(fā)生部位，可進(jìn)行手術(shù)、放化療及靶向治療等手段予以干預(yù)，但上述藥物手段存在毒副作用高、特異性差等缺陷，因此，研究人員一直在尋求毒副作用小、耐藥性低的治療方案來(lái)解決這一難題。在此之前，有研究人員發(fā)現(xiàn)植物提取物及其衍生類(lèi)似物具有抗炎及抗氧化能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)癌細(xì)胞有抗增殖和細(xì)胞毒性作用，以及改善DNA修復(fù)，可作為最有前途的癌癥治療手段[2]。

番木瓜是一種原產(chǎn)于中美洲和墨西哥南部的植物，約明末清初時(shí)傳入中國(guó)，現(xiàn)已在我國(guó)的福建南部、臺(tái)灣、廣東等省區(qū)廣泛栽培。其不同部位(葉、果實(shí)、根、莖、籽等)均有一定的藥用價(jià)值，在醫(yī)學(xué)、加工、保健等方面有較高的價(jià)值[3]，在治療炎癥、瘧疾、病毒感染及糖尿病等方面顯示出其獨(dú)有的活性，特別是在治療癌癥方面，番木瓜作為植物提取物，摒棄了傳統(tǒng)藥物所帶來(lái)的缺陷性(如生物利用度低、毒性強(qiáng)及副作用大等)。而Morimoto等[4]證實(shí)，對(duì)患有血液、肺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌的患者予以水性木瓜葉提取物干預(yù)，可顯示出更高的生存率?；诋?dāng)前的研究顯示，番木瓜提取物在腫瘤的防治方面不僅顯示出了極大的潛力，還具有較高的應(yīng)用前景及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

1 番木瓜的活性成分

番木瓜各個(gè)部位均具有藥用價(jià)值，且藥用價(jià)值在各類(lèi)疾病的治療中均有顯現(xiàn)。番木瓜果實(shí)具有良好的抗氧化活性，可以中和自由基的產(chǎn)生，預(yù)防某些疾病的發(fā)生[5]，此外，果實(shí)中還含有蛋白質(zhì)、脂肪、酚類(lèi)、礦物質(zhì)、硫胺素、核黃素、煙酸、胡蘿卜素、檸檬酸、蘋(píng)果酸等，具有抗炎、抑菌、護(hù)肝、降脂的藥理效果。木瓜種子(籽)中含有酚類(lèi)化合物，其具有強(qiáng)大的抗氧化活性，提取物中存在異硫氰酸芐酯(benzyl isothiocyanate，BITC)、葡萄糖硫苷酶等，具有殺菌、抑菌和驅(qū)蟲(chóng)的效果，其中以BITC研究最為廣泛，在多種癌癥中均有抗腫瘤作用。膠乳是木瓜最重要的成分之一，其含有木瓜蛋白酶、甘氨酸內(nèi)肽酶、乳木瓜蛋白酶等，且在不同部位含量存在差異。番木瓜葉中含有偽番木瓜堿、木瓜堿I、膽堿等，可通過(guò)抗細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起到抗癌作用。番木瓜的其他部位如樹(shù)皮、花和根中含有一些番木瓜苷、β-谷甾醇、木糖醇、木瓜素、木瓜凝乳蛋白酶、肽酶及溶菌酶等活性物，可用于治療黃疸，消化不良等疾病[6]。

2 番木瓜提取物的抗腫瘤機(jī)制

近年來(lái)，在番木瓜各種部位的提取物中研究最多的是番木瓜葉(Papaya leaf，PLE)和番木瓜籽的提取物。已有研究表明，番木瓜葉提取物可與多種分子靶點(diǎn)相互作用，在許多疾病的治療中都發(fā)揮著重要作用，在抗癌的機(jī)制中其可以抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I/II的活性，改變信號(hào)通路，下調(diào)Bcl-2和Bcl-XL的基因表達(dá)，上調(diào)caspase 3和P53的基因表達(dá)[7]，增加NO、共刺激受體(CD80)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-12p40、IL-6、IL-12p70、IFN-γ的產(chǎn)生，減少I(mǎi)L-2、IL-4的分泌，同時(shí)還可調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-1α、IL-8和趨化因子CCL7、CCL2、CCL8的分泌[8]。此外，PLE還可阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，據(jù)報(bào)道，PLE的抗腫瘤作用是由于caspase-3、caspase-7以及p53依賴(lài)的線粒體通路的激活，同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)第2種抗腫瘤活性的機(jī)制是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停留在S期，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。綜上，番木瓜提取物可參與抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖過(guò)程，而其非極性提取物的抗腫瘤活性需進(jìn)一步研究探索。

3 番木瓜提取物在腫瘤中的研究

3.1 番木瓜提取物在肝癌中的研究

在全球癌癥死亡統(tǒng)計(jì)中，肝細(xì)胞癌位居前3，同時(shí)也是預(yù)后較差的腫瘤之一，嚴(yán)重威脅了人類(lèi)的健康，其通常繼發(fā)于慢性病毒性肝炎、肝硬化或非酒精性脂肪肝等，目前只能通過(guò)放化療、肝細(xì)胞癌的根治性切除和肝移植來(lái)提高患者的生存率，但昂貴的費(fèi)用、稀缺的肝臟資源以及藥物的副作用，亟待更安全、有效的療法來(lái)提高肝癌患者的生存率，而植物提取物是近年來(lái)較為熱點(diǎn)的替代療法。如上文所述，番木瓜提取物具有抗炎、抗氧化及抗?jié)兊茸饔?，這表明其在治療肝細(xì)胞癌等炎癥相關(guān)性癌癥中具有巨大潛力。而Kyei等[10]證實(shí)對(duì)肝癌小鼠模型使用番木瓜生物堿提取物(Carica papaya alkaloidal extract，CPAE)干預(yù)，可有效降低血清AFP水平，改善肝臟組織結(jié)構(gòu)、凝血功能和出血時(shí)間，提高小鼠生存率，這表明番木瓜生物堿提取物對(duì)肝細(xì)胞癌有改善作用。此外，朱明月等[11]也證實(shí)番木瓜提取物中的有效成分BITC可通過(guò)激活Caspases信號(hào)途徑來(lái)影響癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)展，繼而抑制肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。因此，番木瓜提取物作為抗肝細(xì)胞癌藥物的替代治療藥物是具有潛在價(jià)值的，但其主要作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

3.2 番木瓜提取物在前列腺癌中的研究

前列腺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)癌癥之一，男性患癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而遞增，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者5a生存率僅為30%，當(dāng)前主要治療方案為根治性前列腺切除術(shù)和放療。由于前列腺癌本質(zhì)上依賴(lài)激素，雄激素剝奪療法(Androgen deprivation therapy，ADT)是前列腺癌轉(zhuǎn)移期的一線治療方法，但ADT耐藥性是不可避免的，因此尋找新藥迫在眉睫。Pandey等[12]對(duì)番木瓜葉進(jìn)行提取，探究前列腺癌的抗增殖活性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有番木瓜提取物組對(duì)前列腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制，流式細(xì)胞術(shù)分析表明，癌細(xì)胞停留在了S期，且明顯地抑制了細(xì)胞外基質(zhì)中PC-3細(xì)胞的遷移和粘附。Singh等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，番木瓜葉提取物合成的銀納米顆粒(AgNPs-PLE)在人前列腺癌細(xì)胞(DU145)中會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.3 番木瓜提取物在乳腺癌中的研究

乳腺癌是女性中最常診斷的癌癥。化療是乳腺癌治療的主要方法，但同時(shí)也有一些副作用。番木瓜提取物的活性成分有黃酮類(lèi)化合物、維生素C、維生素E及其他抗氧化劑，眾所周知，抗氧化劑可通過(guò)減少自由基造成的損害來(lái)降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，在乳腺癌的治療中輔以維生素C和維生素E可有效促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)展進(jìn)程。Zuhrotun等[14]證實(shí)，番木瓜葉提取物降低了人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的活性，顯示出了其抗增殖和誘導(dǎo)凋亡的潛力。并且Maruthanila等[15]也表示，番木瓜衍生的植物化合物可作為抗雌激素或芳香酶抑制劑，調(diào)節(jié)雌激素水平，降低絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 番木瓜提取物在胰腺癌中的研究

胰腺癌是消化系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤，其惡化程度很高，有“萬(wàn)癌之王”的稱(chēng)號(hào)，其高死亡率是由于對(duì)化療和放療的耐藥性，以及疾病預(yù)后不良造成。番木瓜提取物中的酚類(lèi)物質(zhì)可以去除自由基，螯合金屬催化劑，激活抗氧化酶，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，在一定程度上保護(hù)胰腺組織免受Fe2+的侵害，這顯示出其胰腺保護(hù)特性[16]。此外，之前研究已經(jīng)表明，番木瓜種子(籽)的提取物異硫氰酸芐酯(BITC)可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Boreddy等[17]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BITC通過(guò)信號(hào)通路PI3K/AKT/FOXO來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，繼而抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3.5 番木瓜提取物在結(jié)直腸癌中的研究

半乳糖凝集素-3(CSF-3)是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物，在結(jié)腸癌細(xì)胞中高度表達(dá)，主要通過(guò)β-半乳糖苷結(jié)合域(CRD)與細(xì)胞表面聚糖的相互作用進(jìn)而發(fā)揮作用，食用富含膳食纖維(DF)的食物可以降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)[18]。番木瓜中含有大量的果膠，可以抑制半乳糖-3介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞的作用，抑制CSF-3的部分也減少結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，在降低結(jié)腸癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)方面很有前景。之前研究已經(jīng)表明，BITC通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡而發(fā)揮抗增殖作用，因此，Singh等[19]研究了甲基-β-環(huán)糊精(Methyl-β-cyclodextrin，MβCD)對(duì)異硫氰酸芐酯(BITC)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MβCD可抑制AKT的磷酸化水平，MβCD可能通過(guò)減少膽固醇來(lái)增強(qiáng)BITC的抗癌作用，從而抑制磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路。

4 小結(jié)

綜上，與傳統(tǒng)人工合成的抗癌藥物相比，植物提取物及其衍生物所帶來(lái)的副作用較少，且容易獲得，不僅可以治療腫瘤，還可以預(yù)防其他疾病，因此各種植物提取物質(zhì)的研究已成為研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)，其研究前景較為廣闊。目前研究較多的番木瓜抗腫瘤活性主要的物質(zhì)是從番木瓜籽提取的BITC，其參與了PI3K/AKT通路，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I/II的活性，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。國(guó)內(nèi)外對(duì)番木瓜提取物在腫瘤上的研究較少，因此其是否還有其他的抗腫瘤機(jī)制還有待探索，各提取物間是否有共同的作用機(jī)制以及相互之間的聯(lián)系目前尚不清楚，會(huì)繼續(xù)關(guān)注國(guó)內(nèi)外的最新研究動(dòng)向，同時(shí)也會(huì)設(shè)計(jì)出更為科學(xué)的研究方法進(jìn)一步研究番木瓜其他部位的提取物中有效成分的抗腫瘤機(jī)制，為臨床提供新的治療思路。只有深入研究番木瓜抗腫瘤成分的機(jī)制，利用其有效成分，才能更好地開(kāi)發(fā)更有效果的新藥，同時(shí)也考慮將其有效成分與我國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥材相結(jié)合共同研制出療效更好，副作用更少的藥物。