王繼雪，周 濤，楊稀瑞，馬海濤，代雪娜，王漢杰

下肢靜脈性潰瘍（venous leg ulceration，VLU）是下肢靜脈倒流性及回流障礙性疾病的嚴重并發(fā)癥之一，具有遷延難愈和反復發(fā)作的特點[1]。目前，國內對于下肢靜脈疾病的流行病學研究較少，缺乏對一般人群的流行病學調查，隨著我國人群老齡化的進展，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢[2-3]。國外文獻討論了關于外科治療的其他替代療法，根據VLU的病理生理學提出了循證建議[4]。針對VLU創(chuàng)面的治療主要包括植皮術、封閉負壓吸引、外用生長因子及敷料等，但其復發(fā)率仍高達70%[5]。VLU患者的管理成本很高，2004—2012年，僅傷口敷料處方的費用就增加了21%。Atkin等[6]指出，2012年社區(qū)開具了900多萬個傷口敷料處方，費用為1.84億英鎊，僅敷料成本占慢性傷口患者管理總成本的15%。創(chuàng)面修復成為臨床治療的一大難題。近年來，結合本病的發(fā)病特點，重視西醫(yī)對原發(fā)病的處理，輔助中醫(yī)特色治療VLU在縮短潰瘍愈合時間，減小潰瘍面積，提高愈合率方面均取得較好的療效。目前，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準及療效判定標準，缺乏規(guī)范化、系統(tǒng)化及示范化的治療方案[7]。為此，本研究從循證醫(yī)學的角度，采用Meta分析全面系統(tǒng)地評價中藥干預手術治療VLU的效果，突出中藥干預優(yōu)勢并為中藥治療的臨床療效提供客觀的評價依據，以期更好的應用于臨床。

1 資料與方法

1.1 納入標準 1）研究對象：VLU，中醫(yī)病名“臁瘡”，主要包括下肢靜脈曲張性潰瘍；2）研究類型為隨機對照試驗；3）外科手術治療后給予西醫(yī)常規(guī)抗感染、彈力繃帶加壓包扎等。對照組采用單純外科治療VLU，或者結合西醫(yī)常規(guī)換藥；治療組采用中藥聯(lián)合外科治療VLU；4）結局指標：臨床有效率、潰瘍愈合時間、潰瘍愈合面積和復發(fā)率情況。

1.2 排除標準 1）研究類型為非隨機對照試驗；2）研究對象不符合納入疾病標準、干預措施非手術治療、單純中藥治療等；3）研究指標不符合納入的結局指標；4）動物實驗、綜述類、重復發(fā)表或無法獲取全文的文章。

1.3 檢索策略 檢索中英文數據庫：中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、Pubmed、Embase、The Cochrane Library，所有數據庫檢索時限從建庫至2021年12月，中文關鍵檢索詞包括“中西醫(yī)結合”“下肢靜脈潰瘍”“隨機對照”等。英文數據庫檢索式為”Medicine, Chinese Traditional”[Mesh]AND “Lower Extremity”[Mesh] AND “Varicose Ulcer”[Mesh] AND Randomized Controlled Trial[Publication Type]等。

1.4 文獻篩選、提取及質量評價 由一位研究員根據PICO標準完成文獻檢索，將檢索文獻導入Endnote軟件，保存檢索式。由兩位研究員分別按照納入、排除標準篩選已導入的文獻。如果意見不一致，由第3位專家介入解決，并下載全文，最終確定納入文獻。提取最終納入的文獻資料，包括第一作者、見刊年份、診斷標準、樣本量、干預措施、結局指標（臨床有效率、潰瘍愈合時間、潰瘍面積、復發(fā)率）等。根據Cochrane評價手冊對納入的研究建立質量評價表，內容包括隨機序列產生、分配隱藏、實施盲法、不完整數據報告、選擇性報告數據、其他來源的偏倚和偏倚風險評估。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Stata 15.1軟件進行分析，異質性采用I2檢驗，I2＞50%表示具有顯著的異質性，采用隨機效應模型進行分析；I2≤50%表示無顯著的異質性，采用固定效應模型進行分析；連續(xù)型變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD），二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），NNT計算以絕對危險度減低（absoluterisk reduction，ARR）的倒數值表示，其95%可信區(qū)間（95%CI）作為效應分析統(tǒng)計量；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選 檢索中英文數據庫共檢出230篇文獻，通過剔除篩選后，共納入15篇文獻，均來自于中國，具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 文獻的基本特征 在納入的15篇文獻中，共包含1 097例下肢靜脈潰瘍患者，其中治療組552例，對照組545例，對照組均行外科手術治療或給予常規(guī)清潔換藥；治療組均給予中藥（外治、內治、內外結合）聯(lián)合外科手術，療程為3 d～3個月；外科手術腔內微創(chuàng)治療包括激光、泡沫硬化劑；開放式手術包括大隱靜脈高位結扎、分段剝脫術等。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評估 納入的15篇文獻中，有6項研究[8,11-12,15,17,20]報告了具體的隨機對照方法，9項研究[9-10,13-14,16,18-19,21-22]描述了隨機分組，但是并未報告隨機分組的具體方法。15項研究均未提及分配隱藏和實施的盲法，中藥干預治療需要根據患者病情，辨證施治，個別文獻研究需要根據潰瘍面分階段對癥治療，因此在研究過程中盲法的實施受到諸多限制，存在很多困難。15項研究均未報道失訪病例，結局指標報道完全，也無選擇性報道，均無其他偏倚的存在。具體偏倚風險評估見表2。

表2 納入研究的質量評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 共13篇文獻[8-11,13-22]報道了治療VLU的總有效率[ARR=-0.13（-0.18，-0.09），I2=0.0%，P=0.627，NNT=-8（-11，-6）]， 根 據I2=0%，故采用固定效應模型，合并的Meta分析結果表明，治療組的VLU患者療效顯著，其有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖2。漏斗圖大致對稱，但并不能排除存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖2 中藥干預手術治療VLU的臨床總有效率森林圖

圖3 中藥干預手術治療VLU的總有效率漏斗圖

2.4.2 潰瘍愈合時間 共11項研究[8,10-17,21-22]報道了VLU的愈合時間[SMD=-1.52（-2.08，-0.97），P＜0.001，I2=91.7%]，根據I2=91.7%，采用隨機效應模型，合并的Meta分析結果表明，治療組潰瘍面的愈合時間比對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。

圖4 中藥干預手術后的VLU的愈合時間森林圖

2.4.3 潰瘍面積 共4項研究[17,19,21-22]報道了治療后潰瘍面積大小[SMD=-1.69（-3.27，-0.11），P=0.036，I2=97.1%]，根據I2=97.1%，采用隨機效應模型，合并的Meta分析結果表明，治療組術后VLU的潰瘍面積明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖5 中藥干預手術治療VLU的潰瘍面積森林圖

2.4.4 潰瘍復發(fā)率 共3項[9,12,17]研究報道了治療后潰瘍面積復發(fā)率[ARR=-0.14（-0.24，-0.03），I2=0.0%，P=0.868，NNT=-7（-33，-4）]， 根 據I2=0%，采用固定效應模型，合并的Meta分析結果表明，治療組與對照組的術后VLU的潰瘍復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，見圖6。

圖6 中藥干預手術治療VLU的潰瘍復發(fā)率森林圖

3 討論

VLU是周圍血管病科的常見病。病變多發(fā)生于小腿下1/3的內外側部位，可見下肢色素沉著、腫脹、潰爛等皮膚營養(yǎng)障礙，夜間疼痛癥狀或更換敷料時所帶來的疼痛，久之導致患者出現(xiàn)社會孤立現(xiàn)象[23]。西醫(yī)治療本病一般采用手術去除可見的靜脈曲張、糾正靜脈反流；手術方式包括傳統(tǒng)手術、深靜脈瓣膜修復術和微創(chuàng)手術等[24]。但由于各種術式本身的缺點，不可避免會出現(xiàn)一些并發(fā)癥，諸如疼痛、腫脹、瘀傷等，會導致切口愈合時間延長，潰瘍愈合減慢及復發(fā)率高等相關問題[25-27]。

VLU中醫(yī)屬“臁瘡”“褲口瘡”“裙風”范疇。以氣虛血瘀為基本病機，以補氣活血化瘀為主。目前，大量文獻報道中醫(yī)藥干預VLU的臨床研究，結果均表明中醫(yī)藥干預是VLU治療過程中必不可少的重要環(huán)節(jié)。采用手術治療處理病變血管的同時通過中醫(yī)辨證創(chuàng)面的色、質、膿等，根據不同創(chuàng)面及創(chuàng)面不同時期與整體結合隨證加減，選擇合適的中醫(yī)治療方案，充分體現(xiàn)中醫(yī)簡、便、廉、效等特點。《慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國專家共識》中已經明確指出活血化瘀類和軟堅散結類中藥治療皮膚損害具有較好的臨床療效[28]。

本研究主要從臨床療效、潰瘍愈合時間、潰瘍面積及復發(fā)率4個方面全面評價中藥干預手術治療VLU的有效性及安全性，以期為VLU的治療提供循證依據。通過中藥干預手術治療VLU臨床總有效率的Meta分析結果顯示，治療組的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。潰瘍面積和潰瘍愈合時間作為判斷VLU療效的最直觀指標，對于潰瘍面積較大，持續(xù)時間超過3個月無法愈合的潰瘍，治療不當可能累及血管、肌腱、韌帶等，導致大出血、致殘，甚至截肢[29]。通過中藥干預手術治療VLU潰瘍愈合時間和潰瘍面積的Meta分析結果顯示，治療組潰瘍面的愈合時間及潰瘍面積均明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

相關報道稱，VLU的潰瘍創(chuàng)面較易復發(fā)，12個月內復發(fā)率可達55%，潰瘍完全愈合后1年內復發(fā)率為57%[30-31]。本研究行Meta分析發(fā)現(xiàn)，中藥干預手術治療VLU的潰瘍復發(fā)率未優(yōu)于單純手術治療或者手術和常規(guī)換藥治療，所納入的研究無異質性。但是，考慮到傳統(tǒng)及微創(chuàng)手術自身優(yōu)勢的區(qū)別也會影響本Meta分析結果，故本次的研究結果需結合臨床實踐進一步探討。

此次Meta分析也存在些許不足：1）臨床療效Meta合并分析的結果顯示無異質性存在（I2=0.0%，P=0.627）。但內治、內外兼治、外治不同療法的選擇和不同術式的應用等無法量化的參數均會造成一定的異質性改變；2）局限于有限的數據，本研究未能對中醫(yī)藥的不同療法進行亞組分析比較；3）中藥干預作為一種輔助治療方案，目的在于改善患者因手術治療VLU導致的潰瘍局部癥狀，中藥有效干預能否成為公認的治療方案，本文納入的研究尚未明確。