張心怡，曹立幸

結(jié)直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。外科手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的重要手段，但結(jié)直腸癌術(shù)后由于手術(shù)應(yīng)激、麻醉藥物、手術(shù)操作影響直腸結(jié)構(gòu)以及胃腸肽類激素分泌異常等的影響[2]，患者可能會出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、大便失調(diào)等一系列胃腸功能紊亂的臨床癥狀。西醫(yī)對此的預(yù)防方法多為協(xié)助早期活動、盡早進食、應(yīng)用促胃腸動力藥等[3-4]，但缺乏有效藥物的主動干預(yù)。隨著中西醫(yī)結(jié)合方法在臨床的廣泛應(yīng)用，中醫(yī)內(nèi)治法在改善患者術(shù)后胃腸功能障礙方面獲得了較好的效果。益氣通腑法作為中醫(yī)內(nèi)治法的一種，在臨床中的應(yīng)用廣泛，但目前已有的相關(guān)臨床試驗多為小樣本研究，缺乏大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗。因此本研究通過Meta分析對益氣通腑法促進結(jié)直腸癌術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的療效進行評價，以期為臨床實踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略 研究的數(shù)據(jù)主要來源于5個電子數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed。檢索時間范圍從建庫至2021年9月1日。中文檢索詞包括：結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、腸癌、胃腸功能、胃腸功能紊亂、胃腸功能恢復(fù)、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、益氣、通腑、隨機。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 1)研究類型：RCT，不限制是否采用盲法。2)研究對象：結(jié)直腸癌術(shù)后患者。3)干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)治療，或常規(guī)治療+安慰劑；試驗組在治療組基礎(chǔ)上+口服、鼻飼或胃管注入益氣通腑中藥方（含黃芪、白術(shù)、人參、黨參等益氣藥物）。4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次排便時間；次要結(jié)局指標(biāo)：腸鳴音恢復(fù)時間，惡心嘔吐腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 1)重復(fù)發(fā)表或不可獲得全文的文獻；2)文獻類型為綜述性質(zhì)的研究；3)不能獲取主要結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

1.3.1 文獻篩選 由2名研究者根據(jù)文獻納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選，如有分歧，通過討論或與第三方協(xié)商解決。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨立對納入文獻的基本信息進行提取并交叉核對；將提取的信息錄入Excel表格，制作納入文獻的基本特征表，主要包括以下信息：1）第一作者姓名；2）發(fā)表年份；3）樣本量；4）年齡；5）手術(shù)時間；6）干預(yù)措施；7）療程；8）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻質(zhì)量評估 采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對所納入的文獻進行質(zhì)量評估，主要評價內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生，分配隱藏，對受試者、實驗人員實施盲法，對結(jié)局評估者實施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源等。

1.5 統(tǒng)計分析

1.5.1 數(shù)據(jù)合成 運用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3進行Meta分析。連續(xù)性變量同一干預(yù)措施的測量方法或單位完全相同時選用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為統(tǒng)計量；當(dāng)對同一干預(yù)措施效應(yīng)采用不同的測量方法或單位，或者不同研究間均數(shù)差異過大時選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）及其 95%CI為統(tǒng)計量。采用I2判斷納入研究的異質(zhì)性大小，若0＜I2＜50%，P>0.05表示各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2≥ 50% 且P≤ 0.05表示各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，對異質(zhì)性來源進行分析，若臨床異質(zhì)性不明顯，選用隨機效應(yīng)模型分析。

1.5.2 亞組分析 按照聯(lián)合運用外治法情況、是否采取西醫(yī)快速康復(fù)措施、是否運用辨證論治進行亞組分析。

1.6 發(fā)表偏倚 采用倒漏斗圖是否對稱來發(fā)現(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻的檢索與篩選 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻487篇，其中中國知網(wǎng)119篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫119篇、維普 30篇、萬方數(shù)據(jù)庫211篇、PubMed 8篇、去重后剩余399篇，閱讀題錄和摘要篩選后剩余67篇，閱讀全文根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后確定納入40篇，具體文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻特征 研究共納入40篇文獻，全部為RCT，共涉及受試者3 486例，其中，試驗組1 751例，對照組1 735例，文獻基本特征詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

續(xù)表

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 1）隨機序列產(chǎn)生：其中23項研究[6-12,15,17-18,20-22,24,25,28,31,34-35,38-39,41-42]說明了隨機方法，17項[5,13-14,16,19,23,26-27,29,32-34,36-37,40,43-44]未提及隨機方法。2）分配隱藏：研究未提及分配隱藏。3）對研究者和受試者施盲情況：2項[12,25]研究提及對受試者使用盲法，其余未提及盲法實施情況。4）研究結(jié)局盲法評價情況：1項研究[25]提及對研究結(jié)局進行盲法評價，其余研究均未提及結(jié)局盲法評價情況。5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：2項研究[12,15]數(shù)據(jù)不完整，其余研究數(shù)據(jù)均具有完整性。6）選擇性報告研究結(jié)果：研究均未提及是否存在選擇性報告研究結(jié)果。7）其他偏倚來源：研究均未提及其他偏倚情況。偏倚風(fēng)險總結(jié)見圖2，偏倚風(fēng)險評價見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)

圖 3 偏倚風(fēng)險評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1.1 術(shù)后首次排氣時間 40項研究[1-40]均報告了術(shù)后首次排氣時間。行異質(zhì)性檢驗，I2=95%，P<0.001，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后首次排氣時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-12.17，95%CI（-14.11，-10.24），P<0.001]。見圖 4。

圖4 兩組患者術(shù)后首次排氣時間比較

按照聯(lián)用外治法的情況可分為2個亞組：8項研究[5，8，9，27-28，30，34-35]的試驗組 在中藥內(nèi)服的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用了中醫(yī)外治療法，32項研究[6,7,10-26,29,31-33,36-44]的試驗組未聯(lián)合中醫(yī)外治法。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，中藥內(nèi)服聯(lián)合或不聯(lián)合外治療法均可縮短術(shù)后首次排氣時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[分別為MD=-10.28，95%CI（-11.79，-8.76），P<0.001；MD=-12.55，95%CI（-14.96，-10.14），P<0.001]。見圖 5。

圖5 聯(lián)合與不聯(lián)合外治法患者術(shù)后首次排氣時間比較

按照是否采取西醫(yī)快速康復(fù)措施可分為2個亞組：31 項研究[5-7，9-19，23-25，27，29-34，36-42]未采取快速康復(fù)措施，9 項研究[8，20-22，26，28，35，43-44]采取了快速康復(fù)措施，Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，中藥內(nèi)服聯(lián)合或不聯(lián)合西醫(yī)快速康復(fù)措施均可縮短術(shù)后首次排氣時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [分別為 MD=-11.63，95%CI（-14.71，-8.56），P<0.001 ；MD=-12.12，95%CI（-14.33，-9.91），P<0.001]。見圖 6。

圖6 是否采取西醫(yī)快速康復(fù)措施患者術(shù)后首次排氣時間比較

按照是否運用辨證論治可分為2個亞組：33項 研 究[5，7-10，12-16，18-22，25-32，34-36，38，40-44]未 運用辨證論治，7 項研究[6，11，17，23，33，37，39]運用了辨證論治，Meta分析結(jié)果顯示，運用或不運用辨證論治均可縮短術(shù)后首次排氣時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[分別為 MD=-15.63，95%CI（-21.06，-10.21），P<0.001 ；MD=-11.20，95%CI（-13.12，-9.29），P<0.001]。見圖 7。

圖7 是否運用辨證論治患者術(shù)后首次排氣時間比較

2.4.1.2 術(shù)后首次排便時間 33項研究[6-11,13-22,24-35,39-42,44]報告了術(shù)后首次排便時間。行異質(zhì)性檢驗，I2=95%，P<0.001，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后首次排便時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-15.41，95%CI（-18.06，-12.76），P<0.001]。見圖 8。

圖8 兩組患者術(shù)后首次排便時間比較

按照聯(lián)用外治法的情況可分為2個亞組：7項研究[8-9，27-28，30，34-35]的試驗組在中藥內(nèi)服的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用了中醫(yī)外治療法，26項研究[6-7,10-11,13-22,24-26,29,31-33,39-42,44]的試驗組未聯(lián)合中醫(yī)外治法。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，中藥內(nèi)服聯(lián)合或不聯(lián)合外治療法均可縮短術(shù)后首次排便時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[分別為MD=-13.33，95%CI（-14.88，-11.79），P<0.001；MD=-15.88，95%CI（-19.58，-12.18），P<0.001]。見圖 9。

圖9 聯(lián)合與不聯(lián)合外治法患者術(shù)后首次排便時間比較

按照是否采取西醫(yī)快速康復(fù)措施可分為2個亞組：25 項 研 究[6-7，9-11，13-19，24-25，27，29-34，39-42]未采取快速康復(fù)措施，8 項研究[8，20-22，26，28，35，44]采取了快速康復(fù)措施，Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，中藥內(nèi)服聯(lián)合或不聯(lián)合西醫(yī)快速康復(fù)措施均可縮短術(shù)后首次排便時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [分別為 MD=-12.30，95%CI（-14.77，-9.83），P<0.001 ；MD=-16.03，95%CI（-19.42，-12.63），P<0.001]。見圖 10。

圖10 是否采取西醫(yī)快速康復(fù)措施患者術(shù)后首次排便時間比較

按照是否運用辨證論治可分為2個亞組：28項研究[7-10，13-16，18-22，24-32，34，35，40-42，44]未運用辨證論治，5 項研究[6，11，17，33，39]運用了辨證論治，Meta分析結(jié)果顯示，運用或不運用辨證論治均可縮短術(shù)后首次排便時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[分 別 為 MD=-25.87，95%CI（-34.66，-17.07），P<0.001 ；MD=-13.21，95%CI（-15.64，-10.77），P<0.001]。見圖 11。

圖11 是否運用辨證論治患者術(shù)后首次排氣時間比較

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.2.1 術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間 18項研究[5,7-8,11-12,14,18,22,26-28,31-32,34,38-41]報告了術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間。行異質(zhì)性檢驗，I2=98%，P<0.001，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-10.16，95%CI（-12.90，-7.42），P<0.001]。見圖12。

圖12 兩組患者術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間比較

2.4.2.2 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率 10項研究[6,8-9,15-16,18,22-23,30,42]報告了術(shù)后惡心嘔吐腹脹的不良反應(yīng)發(fā)生率。行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.94，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.30，95%CI（0.21，0.42），P<0.001]。 見圖13。

圖13 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4.3 發(fā)表偏倚 對結(jié)局指標(biāo)術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次排便時間、術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間及術(shù)后惡心嘔吐腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率進行發(fā)表偏倚分析，倒漏斗圖不對稱，表明存在發(fā)表偏倚。見圖14～17。

圖14 術(shù)后首次排氣時間倒漏斗圖

圖15 術(shù)后首次排便時間倒漏斗圖

圖16 術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間倒漏斗圖

圖17 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率倒漏斗圖

2.5 安全性評價 在納入研究中有5項[20,22,33,39,43]對用藥期間的肝腎功能等不良反應(yīng)進行了報道，結(jié)果均顯示試驗組和對照組均未出現(xiàn)肝腎損害和不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 中醫(yī)研究進展 結(jié)直腸癌手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、全身營養(yǎng)狀況等因素可抑制術(shù)后胃腸動力，使患者出現(xiàn)胃腸功能障礙，延緩康復(fù)時間[45]。但對于術(shù)后胃腸功能的評價目前全國仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在臨床中主要以腸鳴音恢復(fù)時間、肛門排氣時間、排便時間為主要評價指標(biāo)，同時胃腸激素類指標(biāo)和動力學(xué)檢測也被廣泛應(yīng)用[46]。對于術(shù)后胃腸功能障礙的預(yù)防與治療，丹麥外科醫(yī)生Kehlet[47]提出的快速康復(fù)理念及由此制定的相關(guān)措施在臨床試驗中取得了較為滿意的療效[48]。近些年，隨著中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥在圍手術(shù)期中的應(yīng)用也積累了較為豐富的臨床實踐經(jīng)驗。中醫(yī)認(rèn)為術(shù)后胃腸功能紊亂屬于“腸結(jié)”“腸痹”的范疇。手術(shù)過程中傷氣耗血，可導(dǎo)致氣血虛弱，脾胃運化無力，氣機升降失常，腸道傳導(dǎo)失司。同時金刃傷及脈絡(luò)又可導(dǎo)致氣機不利、氣滯血瘀，加劇氣血耗損和氣滯，以致中氣虧虛出現(xiàn)胃腸功能失調(diào)。中醫(yī)倡導(dǎo)六腑以通為用，腑氣不通可出現(xiàn)腹脹、腹痛、無排便排氣、腸鳴音減弱或消失等表現(xiàn)。臨床中常用的治法主要包含理氣通腑法、攻下通腑法、健脾和胃法和益氣通腑法[45]。其中益氣通腑法通過培補中氣，健運脾胃，恢復(fù)其運化功能使脾氣得升，胃氣得降，腑氣得通，臟腑氣機調(diào)和從而促進機體的康復(fù)。

3.2 療效分析 本研究共納入RCT研究40項，涉及受試者3 486例，其中試驗組1 751例，對照組1 735例。Meta分析結(jié)果顯示，益氣通腑法中藥對于縮短結(jié)直腸癌患者術(shù)后首次排氣時間、排便時間、腸鳴音恢復(fù)時間，降低術(shù)后惡心嘔吐腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有較好療效。通過納入文獻還發(fā)現(xiàn)，本研究涉及到的益氣通腑法方劑中部分以四君子湯等補氣劑化裁而來，部分為自擬方，但兩者中都運用了黨參、白術(shù)、人參、黃芪中的一味或多味以達(dá)到健脾益氣的功效，且在組方中大都配伍了行氣之品如枳實、木香、陳皮、檳榔等來調(diào)暢腸腑之氣。對應(yīng)了結(jié)直腸癌術(shù)后氣血虧虛，氣機阻滯的病機。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也顯示黨參、白術(shù)、人參和黃芪均具有調(diào)節(jié)胃腸激素分泌的作用，可以提高血漿胃動素(MTL)和胃泌素(Gas)水平，促進胃腸運動[49-52]；還可促進白細(xì)胞介素（IL）-2、腫瘤壞死因子（TNF）-α等抗炎因子的表達(dá)[49,52-54]，提高機體免疫功能。此外黃芪、人參和白術(shù)還可通過保護腸黏膜屏障促進術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)[52-53,55]。

3.3 研究的局限性 本研究納入的文獻質(zhì)量較低，多數(shù)未提及分配隱藏、未使用安慰劑，盲法實施欠缺而可能存在偏倚。所有研究均聲稱采用了隨機分組，但有17項研究并未說明具體的隨機方法。所納入研究均未提及臨床研究方案的注冊信息。

3.4 對未來研究的啟示 中藥內(nèi)服在促進結(jié)直腸癌術(shù)后胃腸功能恢復(fù)方面被廣泛應(yīng)用，但現(xiàn)有的臨床研究多為小樣本，且質(zhì)量偏低。同時對于胃腸功能的評估也缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。因此應(yīng)進一步規(guī)范胃腸功能評價的主客觀指標(biāo)，開展大樣本、多中心的臨床研究。此外益氣通腑中藥治療結(jié)直腸癌術(shù)后胃腸功能紊亂的靶點、機制尚未明確，仍有待進一步研究。

綜上所述，中醫(yī)益氣通腑法治療結(jié)直腸癌術(shù)后胃腸功能紊亂有一定的療效，提示臨床上針對結(jié)直腸癌術(shù)后的患者可以考慮在常規(guī)基礎(chǔ)治療之上聯(lián)用益氣通腑法中藥。但目前仍缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究，建議選用更加規(guī)范、公認(rèn)的研究設(shè)計，進一步驗證上述結(jié)論。