李祎涵，沈南平，孫霽雯，何夢雪，阮海珊，趙康佳

(1.上海交通大學(xué) 護理學(xué)院，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 護理部，上海 200127;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 血液腫瘤科)

發(fā)熱性中性粒細胞減少(febrile neutropenia,FN)的發(fā)生率為62.5%～83.0%，是兒童腫瘤最常見且預(yù)后最嚴重的治療相關(guān)不良反應(yīng)[1]。目前，國內(nèi)外兒童領(lǐng)域預(yù)測FN發(fā)生的預(yù)測模型較少，亟待開發(fā)出適用于我國腫瘤患兒的FN預(yù)測模型。文獻[2]表明，化療增加了腫瘤患兒發(fā)生FN的概率，化療后中性粒細胞呈周期性變化，但實際臨床環(huán)境的常規(guī)實驗室檢測頻率不能及時反映病情變化。借助患者自我報告工具能捕獲更全面且微小的臨床癥狀，能夠呈現(xiàn)更詳實、完整、持續(xù)的癥狀數(shù)據(jù)，并可用于居家評估。本研究旨在基于可及性高的臨床變量與患兒自我報告類的癥狀性變量，建立FN發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型，以期能早期識別腫瘤化療患兒FN的發(fā)生，并及早進行分層管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性研究設(shè)計，便利抽樣法選取2020年12月至2021年12月上海某兒童醫(yī)院2個病區(qū)中進行化療的腫瘤患兒為研究對象。納入標準:(1)入院接受化療的腫瘤住院患兒；(2)年齡7～18歲；(3)能進行自我報告；(4)患兒和家屬同意參與調(diào)查。排除標準:(1)被診斷為有妨礙參與研究的精神狀態(tài)；(2)有認知障礙或其他損害(如視覺障礙)者；(3)處于臨終狀態(tài)的患兒(生存時間≤6周)。本研究的Logistic多因素分析計劃納入12個預(yù)測因子，結(jié)合文獻資料,化療后腫瘤患兒FN的發(fā)生率約為70%[1],以及考慮10%～20%的樣本流失，所需樣本量至少為214，最終入組269例。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 基于文獻回顧及專家咨詢結(jié)果篩選預(yù)測因子：(1)人口學(xué)資料或臨床因素，包括性別、診斷、FN病史、中央靜脈導(dǎo)管類型、抗生素的預(yù)防性使用情況、集落刺激因子的使用情況、有無輸血、有無使用阿糖胞苷、首次化療與診斷間隔時間、化療預(yù)計持續(xù)時間、中性粒細胞減少持續(xù)天數(shù)等。(2)癥狀因素，采用中文版兒童報告版通用不良反應(yīng)術(shù)語標準(pediatric patient-reported outcomes common terminology criteria adverse events,Ped-PRO-CTCAE)[3]評估?；純罕灰蠡卮疬^去7 d內(nèi)是否出現(xiàn)某個癥狀，每個癥狀從發(fā)生頻率、嚴重程度以及對日常生活的影響程度進行評估[4]。本研究中的癥狀因素是由Ped-PRO-CTCAE(包含62種癥狀，130個條目)中挑選的疼痛、睡眠困難、口干、潮熱等20個癥狀。該量表的Cronbach’s α系數(shù)為0.923。

1.2.2 FN的診斷 參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的定義:發(fā)熱是指口腔溫度單次測量≥38.3℃或者≥38.0℃并持續(xù)1 h以上；而中性粒細胞減少指中性粒細胞<0.5×109/L或者中性粒細胞<1.0×109/L且預(yù)計在未來48 h內(nèi)下降至<0.5×109/L。

1.2.3 資料收集方法 相關(guān)變量由研究者根據(jù)2020年12月至2021年12月上海兒童醫(yī)學(xué)中心符合納入標準的住院患兒完整的臨床病理相關(guān)資料填寫。按照臨床上中性粒細胞減少的轉(zhuǎn)歸規(guī)律,中性粒細胞減少通常在化療后第7天降至低谷,因此在化療后7 d進行Ped-PRO-CTCAE的收集，由患兒獨立完成。根據(jù)我院現(xiàn)有方案,每位患兒約接受2～10次化療療程，對入選患兒按1個化療療程計算為1個例次。本研究已通過本院倫理委員會批準(SCMCCIRB-K2021023-1)。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0和 R Studio軟件進行分析。根據(jù)既往研究[5]的經(jīng)驗,使用Ped-PRO-CTCAE頻率、嚴重程度、對日常生活的影響程度3個維度的均值作為本研究的癥狀評分并將癥狀個數(shù)加入單因素分析的變量。符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗中的Mann-WhitneyU檢驗。Cohen’sd為效應(yīng)量，當(dāng)d<0.2為小的效應(yīng)，0.2～0.5為中等效應(yīng)，d>0.5為大的效應(yīng)。運用R軟件繪制FN發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，內(nèi)部驗證采用bootstrap抽樣，采用ROC曲線下面積對該模型對FN發(fā)生與否的區(qū)分能力進行評價。模型的區(qū)分度評價使用一致性指數(shù)(C-index)。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗和校正曲線評價模型的校準度。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤化療患兒發(fā)生FN的單因素分析 兩組患兒在性別、癌癥類型、化療預(yù)計持續(xù)時間、粒細胞缺乏持續(xù)天數(shù)等項目上的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1(僅列出差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目)。

表2 癥狀相關(guān)因素對腫瘤化療患兒發(fā)生FN的單因素分析(分，

2.2 腫瘤化療患兒發(fā)生FN的多因素分析 以化療患兒是否發(fā)生FN為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，且Cohen’sd>0.5的3個癥狀作為自變量。經(jīng)共線性檢驗,各因素容忍度(tolerance,TOL)均>0.1,方差膨脹因子(variance inflation factor,VIF)均小于10，各因素不存在共線性，經(jīng)專業(yè)知識判斷各因素間無交互作用。結(jié)果顯示，在α=0.05檢驗水平下，性別、癌癥類型、中央靜脈導(dǎo)管類型、化療預(yù)計持續(xù)時間、疼痛評分以及手腳無力評分是腫瘤化療患兒發(fā)生FN的獨立影響因素(均P<0.05)，見表3。

表3 腫瘤化療患兒發(fā)生FN的多因素分析(n=269)

2.3 腫瘤化療患兒FN風(fēng)險預(yù)測模型列線圖的構(gòu)建及內(nèi)部驗證 將多因素分析得出的獨立危險因素納入R 4.0.2軟件，構(gòu)建列線圖，見圖1。根據(jù)每一個危險因素的分類或得分選擇列線圖相應(yīng)的點，對應(yīng)出該點的水平軸即為得分。總分是每個變量的分數(shù)相加得到的總和。最后，在所得總分位置向下畫垂直線，其與“發(fā)生FN風(fēng)險”坐標交點的數(shù)值即為腫瘤化療患兒發(fā)生FN風(fēng)險的預(yù)測概率。該模型的ROC曲線下面積為0．773(P<0.001)，表明該模型的鑒別效度較好，見圖2。采用Bootstrap自抽樣法對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，得到的C-index為0.773>0．7[(95%CI(0.710,0.836)]，表明該模型具有較好的區(qū)分度；Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示，χ2為4.982(P=0.759)，該模型預(yù)測FN發(fā)生風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險具有較好的一致性；且校正曲線表明預(yù)測和實際發(fā)生率的符合程度較好，擬合度較好。

圖1 腫瘤化療患兒發(fā)生FN風(fēng)險的列線圖

圖2 構(gòu)建的預(yù)測模型對腫瘤化療患兒發(fā)生FN風(fēng)險預(yù)測的ROC曲線

3 討論

3.1 腫瘤化療患兒發(fā)生FN的獨立影響因素分析 本研究中，腫瘤化療患兒FN的發(fā)生率高達32.3%,其中疼痛、手腳無力、性別、癌癥類型、中央靜脈導(dǎo)管類型、化療預(yù)計持續(xù)時間是發(fā)生FN的獨立影響因素。疼痛和手腳無力是發(fā)生FN重要的癥狀性預(yù)測因子。本研究表明，疼痛是腫瘤化療患兒FN發(fā)生的獨立影響因素。腫瘤患兒疼痛十分常見又易被忽視，目前已有研究[6]表明，腫瘤患者的疼痛可以引發(fā)一系列的病理生理改變，疼痛嚴重者與感染的發(fā)生具有相關(guān)性，從而增加肺部感染的發(fā)生率。本研究中，手腳無力這一癥狀的報告比例較高(18.6%)，且與FN發(fā)生具有相關(guān)性。這提示研究者在進行兒童癌癥領(lǐng)域的研究中應(yīng)加強對這一關(guān)鍵癥狀的關(guān)注。研究[7]表明，患者出現(xiàn)疲乏感是病毒、細菌感染早期出現(xiàn)的前驅(qū)癥狀。由于腫瘤患兒活動量較低，對于疲勞的感受往往不明確，且兒童患者受限于表達能力，手腳無力的表述相較于疲勞更易理解且直觀。性別、癌癥類型、中央靜脈導(dǎo)管類型、化療預(yù)計持續(xù)時間這4個變量中，癌癥類型、中央靜脈導(dǎo)管類型、化療預(yù)計持續(xù)時間與大多數(shù)國內(nèi)外文獻中總結(jié)的影響因素一致[8-9]。另外，有研究[10]表明，不同性別間在疼痛緩解、身體和情緒功能、不良事件等領(lǐng)域存在差異。本研究顯示，男性患兒較女性患兒發(fā)生FN風(fēng)險更高。

3.2 FN風(fēng)險預(yù)測模型可為腫瘤化療患兒護理工作提供指導(dǎo) 本研究發(fā)現(xiàn)，該模型經(jīng)內(nèi)部驗證一致性和區(qū)分度較好?？梢暬牧芯€圖可應(yīng)用于預(yù)測腫瘤化療患兒FN的發(fā)生風(fēng)險，尤其是對于未使用經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管、化療預(yù)計持續(xù)時間較長、癌癥類型為白血病或淋巴瘤的男性患兒，可進一步使用患者自我報告工具量化FN發(fā)生相關(guān)的癥狀性影響因素，對于風(fēng)險較高的患兒進行密切監(jiān)測并采取積極的預(yù)防性護理措施。指南建議在FN發(fā)生風(fēng)險高時使用集落刺激因子進行預(yù)防，由個體化的精準預(yù)測結(jié)果指導(dǎo)的集落刺激因子的合理使用，有助于避免集落刺激因子的使用過度與使用不足[11]，且指南建議在出現(xiàn)FN后60 min內(nèi)立即應(yīng)用經(jīng)驗性廣譜抗生素，患兒的早期風(fēng)險預(yù)判能夠?qū)崿F(xiàn)高危患兒早期治療[12]。通過患者自我報告的形式對癥狀進行量化在一定程度上彌補了在癥狀評估中主觀、不充分的劣勢,顯示出傳統(tǒng)的臨床和實驗室程序可能無法捕捉到的疾病早期指標的可能性[13]，是臨床實踐中使用標準化、可比性的癥狀評估工具的首次嘗試，有待進一步探索。

4 小結(jié)

本研究為單中心研究，建立的模型僅進行了內(nèi)部驗證，尚需大樣本、多中心的臨床研究進一步進行外部驗證。且本研究為橫斷面調(diào)查性研究，只反映腫瘤患兒在化療后7 d的不良反應(yīng)發(fā)生情況，未來應(yīng)借助癥狀管理應(yīng)用程序，捕捉全時間段的癥狀，在考慮多種因素的基礎(chǔ)上，精準報告整個化療周期的動態(tài)變化，基于整個化療周期不良反應(yīng)的變化軌跡進行判斷。從總體上來講，該預(yù)測模型可為護理人員對腫瘤化療患兒FN的發(fā)生風(fēng)險的評估提供一定的參考?；诖?，有助于未來臨床實踐中對有FN風(fēng)險的患兒密切觀察并采取更為積極的預(yù)防性護理措施,從而在更為前置的時間上降低患兒FN發(fā)生及進展,改善患兒結(jié)局。