趙嘯虎， 王穎蕊， 慕岳峻， 譚松， 侯愛畫

1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.煙臺市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東 煙臺 264000

國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020年數(shù)據(jù)顯示，該年新增的1 930萬癌癥病例中，女性乳腺癌占比最高（11.7%），且乳腺癌是女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，而我國乳腺癌發(fā)病率呈上升態(tài)勢，乳腺癌成為威脅女性健康的重大疾病。中醫(yī)藥作為乳腺癌治療的重要手段，在配合手術、放化療、內(nèi)分泌治療等各方面發(fā)揮了重要作用。

針對乳腺癌領域的文獻計量學研究亦有多篇報道，涉及護理研究、中藥研究等方向，但或有研究僅納入單一檢索庫，未分析作者、機構情況，未排除二次及三次文獻。本研究分析領域為乳腺癌中醫(yī)相關研究，利用陳超美教授團隊開發(fā)的CiteSpace 可視化軟件，以中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結合為主題檢索詞，以維普、萬方、中國知網(wǎng)為檢索庫，并排除綜述等二次及三次文獻，旨在較全面的對2010年至2021年該領域文獻特征、高產(chǎn)作者及其主要研究方向、高產(chǎn)機構、高頻研究主題、近期研究熱點等方面進行分析，以冀為相關工作人員后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)處理

文獻檢索：為全面、精確納入乳腺癌中醫(yī)相關研究文獻，對乳腺癌、中醫(yī)相關檢索詞進行擴展，并考慮乳腺癌中醫(yī)護理相關研究概況已有文獻進行報道，故予以剔除，此外剔除二次及三次文獻，綜上構建主題檢索式：（“乳腺癌”O(jiān)R“乳癌”O(jiān)R“乳腺腫瘤”O(jiān)R“乳巖”）AND（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中西醫(yī)結合”）NOT（“護理”O(jiān)R“綜述”O(jiān)R“研究進展”）。文獻數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間跨度：2010年1月1日至2021年12月31日。

文獻篩選：制定納排標準對檢索文獻進行人工篩選，圖1 為文獻收集、篩選流程圖。納入標準：乳腺癌相關中醫(yī)藥領域期刊文獻。排除標準：①重復文獻；②非醫(yī)學學科文獻；③采訪、廣告、科普、通知、指南及共識；④二次及三次研究文獻，如“綜述”“Meta 分析”“研究進展”等；⑤護理類文獻，如“情志護理”等；⑥與乳腺癌相關的非中醫(yī)研究類文獻，如“超聲”“CT”等；⑦不以乳腺癌為研究主體的中醫(yī)相關文獻，如“乳腺增生”“乳腺炎”等。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

分析詞合并：具有相同含義的關鍵詞進行合并處理，如“乳腺腫瘤”合并到“乳腺癌”，“三陰性乳癌”合并到“三陰性乳腺癌”等；本研究對屬于同一院?；驒C構的發(fā)文科研單位進行了名稱合并，如“某醫(yī)院某科”歸并于“某醫(yī)院”。

1.2 研究方法

將各數(shù)據(jù)庫收集的文獻，導入NoteExpress 軟件進行合并、去重、人工篩選并以Refworks 格式導出，使用CiteSpace5.6. R3 軟件內(nèi)置功能進行Data 轉換。參數(shù)設置中，時間跨度為2010 年至2021 年，設置1 年為單個時間切片。閾值Top N per slice 50，即每個時間切片中選擇前50個高頻出現(xiàn)的節(jié)點。節(jié)點類型選擇作者、機構、關鍵詞。節(jié)點類型為關鍵詞時，選擇剪切合并網(wǎng)絡（Pruning the merged networks）、剪切切片網(wǎng)絡（Pruning sliced networks）為圖譜修剪方式。Pruning sliced networks、Pruning the merged networks 可以簡化各切片序列網(wǎng)絡及綜合網(wǎng)絡圖譜，綜合以上方法使最終圖譜更精簡[2]。此外使用Timezone view、Burstness 按鈕在關鍵詞圖譜基礎上進行時區(qū)視圖、突現(xiàn)詞分析。

2 結果

2.1 年發(fā)文量及文獻基本特征

對2010 年至2021 年發(fā)表的2 086 篇文獻進行發(fā)文量統(tǒng)計，年均發(fā)文量約175篇。圖2顯示2010年至2014 年，乳腺癌中醫(yī)相關文獻發(fā)文量平穩(wěn)增長，2015年發(fā)文量迅速增至193篇，后續(xù)6年年均發(fā)文量維持約200篇以上。

圖2 中醫(yī)治療乳腺癌相關文獻發(fā)表時間圖Figure 2 Time chart of publication of literature related to TCM treatment of breast cancer

納入文獻中，臨床研究1 253 篇，約占總量60%；基礎實驗研究226 篇，約占總量10.8%；名醫(yī)經(jīng)驗243 篇，約占總量11.6%；論著333 篇，約占總量15.9%；此外病例報道共31 篇，約占總量1.4%。

2.2 作者合作網(wǎng)絡

NoteExpress 統(tǒng)計得出該領域發(fā)文量最多作者是劉勝共29 篇；根據(jù)普賴斯定律計算核心作者最少發(fā)文量為4（M=0.749×Nmax1/2，Nmax=29），統(tǒng)計發(fā)文量≥4 篇的作者有240 位，其發(fā)文量占總量36.2%，未達50%可見該領域尚未形成核心團隊[3]。通過CiteSpace5.6.R3 軟件進行作者共現(xiàn)分析，得到圖3，獲得482 個節(jié)點，871 條連線。作者合作關系圖譜提示，王笑民、萬冬桂、于明薇、裴曉華等高產(chǎn)作者合作密切，竇建衛(wèi)、楊碩與朱中博其所領合著團隊之間連線較粗，合作次數(shù)較多，另外圖中出現(xiàn)了多個分散的團隊，多數(shù)團隊內(nèi)部聯(lián)系緊密而與外部其他團隊合作微弱。

圖3 乳腺癌相關研究文獻作者共現(xiàn)圖Figure 3 Co-occurrence chart of authors of breast cancer related studies

2.3 機構可視化分析

科研機構是科學研究的主要陣地，通過對科研機構的共現(xiàn)分析，可以了解乳腺癌中醫(yī)相關研究領域的科研力量分布。使用CiteSpace5.6.R3軟件繪制乳腺癌中醫(yī)研究相關文獻發(fā)文機構共現(xiàn)圖譜，圖4顯示了發(fā)文量大于15篇的機構，表1顯示了發(fā)文量前五的機構。浙江中醫(yī)藥大學發(fā)文量為56篇是該領域最多的機構。

表1 乳腺癌中醫(yī)相關研究機構發(fā)文量列表Table 1 List of publications of TCM related research institutions of breast cancer

圖4 乳腺癌中醫(yī)相關研究機構共現(xiàn)圖（發(fā)文量≥15篇）Figure 4 Co-occurrence chart of authors of breast cancer related studies(Number of publications ≥15)

2.4 關鍵詞可視化分析

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn)分析

關鍵詞可以體現(xiàn)文獻的核心思想和研究內(nèi)容，對某一領域文獻的關鍵詞進行共現(xiàn)分析，可以了解該領域相關研究的熱點和發(fā)展情況。中介中心性是衡量節(jié)點在網(wǎng)絡中信息交流能力的重要指標，圖譜中中心性≥0.1的節(jié)點會特殊標注，高中心性關鍵詞可提示研究熱點[3]。表2 提供了該領域高頻關鍵詞及中心性情況。圖5 為關鍵詞圖譜，節(jié)點660 個，連線1 174 條，網(wǎng)絡密度為0.005 4。高中心性關鍵詞涉及化療、中西醫(yī)結合、乳腺癌術后、生活質(zhì)量、中藥、中醫(yī)藥療法、三陰性乳腺癌、中醫(yī)證型。

圖5 乳腺癌中醫(yī)相關研究關鍵詞共現(xiàn)圖（頻數(shù)≥30）Figure 5 Co-occurrence chart of TCM related research on breast cancer(Frequency≥30)

表2 乳腺癌中醫(yī)相關研究高頻關鍵詞列表（頻數(shù)≥30）Table 2 List of high-frequency keywords in TCM related research of breast cancer(Frequency≥30)

2.4.2 關鍵詞聚類分析

在關鍵詞共現(xiàn)圖譜的基礎上進行聚類，模塊性Q 值越大，聚類社團中連線越多；平均輪廓值代表所在類中各樣本點的平均距離即輪廓值的平均數(shù)；兩者均為衡量聚類效果的參數(shù)，通常模塊性Q 值（Modularity Q）＞0.3 提示聚類效果顯著，平均輪廓值（Mean Silhouette）＞0.5 提示聚類效果合理[2]。本聚類 Mean Silhouette=0.536 2，Modularity Q=0.515 9，提示聚類結果可信。圖6 以色塊形式顯示每個關鍵詞聚類，表3顯示了10個聚類的前4位聚類標簽信息。

表3 乳腺癌中醫(yī)相關研究關鍵聚類情況表Table 3 Table of key cluster of TCM related research on breast cancer

圖6 乳腺癌中醫(yī)相關研究關鍵詞聚類圖譜Figure 6 Keywords Cluster chart of TCM related research on breast cancer

2.4.3 突現(xiàn)詞分析

時區(qū)視圖可反應研究主題隨時間的演變過程與互相影響，可以了解該領域的研究方向和發(fā)展趨勢。圖7 展示了2010 年以來各時間段研究主題的變化。

圖7 乳腺癌中醫(yī)相關研究關鍵詞時間區(qū)圖（關鍵詞頻數(shù)≥6）Figure 7 Time area map of keywords related to TCM research on breast cancer(Keyword Frequency≥6)

3 討論

3.1 乳腺癌中醫(yī)相關研究體量、研究力量現(xiàn)狀

2010 年以來，該領域發(fā)文量呈持續(xù)增長趨勢，由2010 年的僅92 篇至近6 年年均200 篇以上的發(fā)文規(guī)模，可見2010 年以來該領域逐漸受到學者關注。文獻特征方面，臨床研究、論著是主要文獻類型，同時學者亦注重實驗研究、名醫(yī)經(jīng)驗繼承，體現(xiàn)該領域研究方式具有多樣性。高產(chǎn)作者方面，王笑民團隊主要進行乳腺癌中醫(yī)證型研究及疏肝健脾法、針刺等治療乳腺癌的臨床研究[4-6]；劉勝團隊主要進行桔梗、蛇床子、補骨脂的基礎實驗研究及乳癌術后方的臨床研究[7-9]，竇建衛(wèi)團隊主要進行乳腺癌中醫(yī)理論研究及陽和湯的基礎實驗研究[10-12]。

3.2 乳腺癌中醫(yī)相關研究主要內(nèi)容

從關鍵詞共現(xiàn)分析、聚類和突現(xiàn)分析可以概覽乳腺癌中醫(yī)相關研究的主要研究主題。聚類#1、#5、#8均涉及中醫(yī)證型；關鍵詞化療、內(nèi)分泌治療及聚類#4、聚類#9 涉及乳腺癌術后等，均提示綜合治療模式下中醫(yī)藥與手術、化療、內(nèi)分泌治療等方式的結合為主要研究主題；此外關鍵詞三陰性乳腺癌、生活質(zhì)量、乳腺癌術后上肢水腫為高頻研究主題。

中醫(yī)證型方面，關鍵詞共現(xiàn)、聚類結果提示肝郁脾虛，脾腎陽虛等證型的相關研究較多，涉及相關方劑有逍遙散、陽和湯等。馬云飛等[13]對乳腺癌中醫(yī)證型分布的研究表明肝郁型為主要證型，從肝論治為主要治法，痰瘀毒熱、氣血兩虛、沖任失調(diào)等證型亦常見。此外中醫(yī)辨證與分子分型精準治療的結合是該領域中醫(yī)辨治研究的特點：各亞型證機不同，隨各分子亞型對應化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療后辨治亦有不同。2021 年乳腺癌中西醫(yī)結合診療共識[14]指出Luminal型乳腺癌具有骨、肝轉移特點，辨證須注意肝腎不足，沖任失調(diào)；HER-2 陽性型易肺、腦轉移，辨證需重視虛、痰、瘀；三陰性型具有高復發(fā)轉移特點，多以肝、脾、腎不足為本虛，痰、毒、瘀互結為標實。相關證型經(jīng)典方劑研究方面，竇建衛(wèi)[15-16]總結陽和湯適用于自虛、治虛的正虛型乳癌并實驗驗證該方劑具有干預多種乳癌細胞增殖的作用。王克窮[17]選用逍遙散治療脾虛肝郁型乳癌，重用茯苓達250 g，白術45 g；徐爽等[18]研究提示丹梔逍遙散具有逆轉乳腺癌MDA-MB-231 細胞能量代謝重編程作用。

中醫(yī)藥結合現(xiàn)代治療的綜合模式下，中醫(yī)藥具有改善不良反應，減輕并發(fā)癥的作用。化療在乳腺癌術后及晚期治療中占有重要地位，關鍵詞網(wǎng)絡提示不良反應主要有癌因性疲乏、骨髓抑制，惡心嘔吐等。高淵等[19]研究表明穴位貼敷可減輕化療相關惡心嘔吐為雷火灸可改善氣虛型癌因性疲乏、化療后白細胞減少[20-21]。內(nèi)分泌治療適用于ER/PR 受體陽性患者，通過阻止雌激素作用受體或降低雌激素水平產(chǎn)生治療作用，但不良反應亦明顯，關鍵詞網(wǎng)絡提示不良反應主要有雌激素受體調(diào)變劑、芳香化酶抑制劑引起“類更年期綜合征”“骨質(zhì)疏松”等。一項研究[22]表明六味地黃湯可改善內(nèi)分泌治療后骨質(zhì)疏松。二仙湯聯(lián)合丹梔逍遙散對內(nèi)分泌治療后類更年期綜合征有效，對性激素水平無影響[23]。乳腺癌術后患者因接受淋巴結清掃術常見上肢淋巴水腫，患肢脈絡受損，氣血兩虛，水失氣化，血行不暢，造成水聚為腫，核心病機為水瘀互結，治須活血利水[24]，其關鍵詞網(wǎng)絡涉及防己黃芪湯、四妙勇安湯等方劑及中藥外敷等療法。朱明玥等[25]分析53 位當代乳腺癌中醫(yī)專家治療術后并發(fā)癥經(jīng)驗，總結提出上肢腫脹氣滯血瘀證可選桃紅四物湯、濕熱瘀結證可用四妙勇安湯。王偉等[26]研究提示防己黃芪湯可改善乳腺癌術后水腫及提升患者免疫功能，此外針灸、濕熱敷等外治法療效亦佳[27]。

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，指雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2表達均為陰性的一種乳腺癌，因缺乏分子靶點，TNBC患者不能進行內(nèi)分泌和靶向治療，普遍接受化療[28]，故該現(xiàn)狀引起學者關注此病型的中醫(yī)藥研究，關鍵詞網(wǎng)絡則提示該亞型中醫(yī)體質(zhì)研究較多。萬冬桂[29]提出TNBC 患者以痰濕質(zhì)為主要體質(zhì)，痰濁內(nèi)生為TNBC 發(fā)生發(fā)展的主要病機，痰濁凝結是TNBC 復發(fā)轉移的關鍵病機，論治須重視化痰散結治則，據(jù)此創(chuàng)立蔞慈散結方并進行臨床觀察研究，結論提示該方劑可延長TNBC患者的無病生存期，減低復發(fā)率及遠處轉移率，提升無病生存率和總生存率，安全性高[30]。制劑研究方面，吳沁航[31]系統(tǒng)總結了30 種中藥單體、活性成分及中藥復方的抗TNBC 的分子作用機制，紅景天苷、去甲斑蝥素、姜黃素、六味地黃湯等對TNBC呈顯著抑制作用。

3.3 乳腺癌中醫(yī)相關研究趨勢及本研究不足

關鍵詞突現(xiàn)分析及時間區(qū)圖提示乳腺癌中醫(yī)相關研究各時間段研究熱點：2010 年至2016 年，研究集中于中醫(yī)藥參與綜合治療模式的療效觀察與不良反應的改善，此外還涉及總結名醫(yī)經(jīng)驗、探索分子分型與中醫(yī)證型；2018年至2021年，數(shù)據(jù)挖掘技術總結經(jīng)驗、網(wǎng)絡藥理學預測作用機制研究興起；穴位貼敷、艾灸等外治法改善不良反應研究增多，陽和湯為熱點研究方劑。

本研究存在一些不足：僅對2010 年至2021 年相關文獻進行分析，時間跨度較短；僅采用文獻計量學軟件CiteSpace 進行數(shù)據(jù)分析，方法單一，本領域研究內(nèi)容仍需多維度概括。