袁立一，歐陽偉

(南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院核醫(yī)學科，廣東 廣州 510282)

甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是常見內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐漸升高；分化型TC(differentiated TC,DTC)為其最常見亞型[1]。血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是DTC患者經首次甲狀腺切除術后和/或放射性碘(radioactive iodine,RAI)治療后的重要隨訪生化指標，其升高常提示存在腫瘤復發(fā)或轉移[2]。分子成像技術——131I全身顯像(131I whole body scanning,131I-WBS)為檢查DTC的主要手段之一，可分為診斷性131I-WBS與治療性131I-WBS[3]；發(fā)現(xiàn)Tg升高但131I-WBS檢查結果陰性、即二者結果不匹配時，稱為TENIS綜合征(thyroglobulin elevation and negative iodine scintigraphy syndrome,TENIS syndrome)，現(xiàn)已成為治療DTC的難題之一，且目前對其發(fā)生機制、診斷標準、危險因素、治療方案及預后轉歸尚無統(tǒng)一共識及標準。本文就TENIS綜合征研究進展進行綜述。

1 定義及機制

對于TENIS綜合征的定義及臨床診斷標準均尚未達成統(tǒng)一認識。有學者[4-5]認為TENIS綜合征指DTC患者診斷性或治療性131I-WBS結果陰性而血清Tg持續(xù)陽性的征候。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association,ATA)指南[3]建議，將停用甲狀腺激素后刺激性Tg≥10 ng/ml或予重組人促甲狀腺激素(recombinant human thyroid-stimulating hormone,rhTSH)后Tg≥5 ng/ml、且診斷性或治療性131I-WBS未能發(fā)現(xiàn)生理攝取外明顯異常RAI攝取灶定義為TENIS綜合征；相關研究[6]納入的DTC患者多為診斷性131I-WBS陰性且Tg陽性。另一方面，文獻[7]報道，部分診斷性131I-WBS陰性的DTC患者接受經驗性RAI治療后131I-WBS呈現(xiàn)陽性，且131I-WBS結果可能與RAI劑量有關，提示以治療性131I-WBS陰性為標準界定TENIS綜合征更為準確；但不同研究所持Tg陽性標準有所不同，CARRILLO等[8]以抑制性Tg>2 ng/ml為陽性，而AHN等[9]則以刺激性Tg>10 ng/ml為陽性。

TENIS綜合征的機制亦未明確，可能包括以下各項：①甲狀腺病灶及少量殘留的正常甲狀腺組織仍持續(xù)產生Tg，且攝取RAI的病灶過小，使131I-WBS未能顯示；②少量甲狀腺組織殘留，且鈉碘轉運體(sodium-iodide symporter,NIS)突變而喪失功能；③殘留少量異位甲狀腺，并持續(xù)產生Tg[10]。此外，根據是否存在131I-WBS之外的影像學所示結構或功能異常，TENIS綜合征可分為結構不完全緩解型及生化不完全緩解型[3]。

診斷TENIS綜合征時，需注意以下情況：①因手術或RAI治療引起甲狀腺損傷而致4～6周內Tg水平持續(xù)升高，此時的Tg水平改變并非病理性改變[11]；②若Tg水平與臨床及影像學表現(xiàn)不相匹配，且未隨促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)改變而發(fā)生相應變化時，應考慮存在異源抗體，如既往研究[12]顯示，抗Tg抗體(anti-Tg antibody,TgAb)及血清異嗜性抗體(heterophil antibody,HAB)可干擾DTC患者血清Tg檢測結果而致假陽性；③131I-WBS前未嚴格攝入低碘飲食，或近期應用含碘對比劑而競爭性抑制RAI攝??；④rhTSH刺激或停服甲狀腺激素狀態(tài)下，TSH水平未能達到刺激RAI攝取水平；⑤RAI在腫瘤內的生物半衰期較短，以致131I-WBS未顯示。

值得注意的是，TENIS綜合征并非RAI難治性DTC[3]，區(qū)別在于前者未見病灶攝取RAI，而后者有時可伴RAI攝取。

2 臨床表現(xiàn)及危險因素

TENIS綜合征臨床表現(xiàn)與患者年齡、病理特征及Tg水平有關[7,10,13-16]。相比Tg低水平且131I-WBS陰性的DTC患者，罹患TENIS綜合征的DTC患者年齡較大，多為45～50歲[10]。SHINOHARA等[13]報道，TENIS綜合征患者年齡偏大，多為男性，且術前血清Tg及TNM分期更高。也有部分學者[7,14]認為TENIS綜合征患者無明顯年齡特征。ALZAHRANI等[14]發(fā)現(xiàn)TENIS綜合征與患者年齡、性別、腫瘤大小、病灶數(shù)目及TNM分期均無明顯相關，而與腫瘤侵犯、首次手術時頸部淋巴結轉移數(shù)目及RAI治療前Tg水平有關。STANGIERSKI等[15]發(fā)現(xiàn)，接受經驗性RAI治療后，63.77%(44/69)TENIS綜合征患者PET/CT結果陽性，且其Tg水平顯著高于PET/CT陰性患者。?ZDEMIR等[16]指出，PET/CT檢測TENIS綜合征患者TC復發(fā)灶的敏感度隨Tg水平上升而增高。

TENIS綜合征與Tg水平、遠處轉移、BRAF基因突變情況及PET/CT檢查結果相關[9,17-18]。LAMARTINA等[17]發(fā)現(xiàn)TENIS綜合征患者無病生存期(disease free survival,DFS)與治療前初次所測刺激性Tg水平呈負相關。ZERN等[18]認為BRAFV600E基因突變是使TENIS綜合征由生化不完全緩解型轉變?yōu)榻Y構不完全緩解型的重要因素。AHN等[9]發(fā)現(xiàn)TENIS綜合征患者接受初次RAI治療后12～24個月Tg水平持續(xù)升高者DFS明顯低于TgAb水平持續(xù)升高者及Tg水平持續(xù)降低者，且初次RAI治療后刺激性Tg水平升高是其由生化不完全緩解型轉變?yōu)榻Y構不完全緩解型的重要因素。

KLAIN等[7]發(fā)現(xiàn)，Tg升高且診斷性131I-WBS陰性的DTC患者接受經驗性RAI治療后，治療性131I-WBS未見明顯遠處轉移是完全緩解(Tg≤1.5 ng/ml)及部分緩解(Tg水平下降>50%)的預測因素；單因素分析表明，未見明顯遠處轉移、完全及部分緩解均為長無進展生存期(progression-free survival,PFS)的預測因素，而多因素分析結果則顯示僅治療后完全緩解為其預測因素。

ROSARIO[19]報道，經首次RAI治療后DTC患者Tg持續(xù)陽性且診斷性131I-WBS陰性提示其可能存在較多不攝取RAI的轉移灶，此時需行18F-FDG PET/CT檢查，以便及時篩選需接受其他治療者。SALVATORE等[20]觀察PET/CT預測TENIS綜合征患者DFS及總生存期(overall survival,OS)的價值，單因素分析結果顯示，RAI治療前Tg>10 ng/ml、18F-FDG PET/CT陽性、RAI治療劑量>3 700 MBq(100 mCi)及Tg水平于RAI治療后6～12個月內未降至正常范圍均為DFS的預測因素，且Tg水平于RAI治療后6～12個月內降至正常范圍為長OS的預測因素；多因素分析結果表明，PET/CT結果陽性為DFS的預測因素。

3 治療及療效

2015年ATA指南建議，發(fā)現(xiàn)DTC患者血清Tg水平迅速上升且影像學檢查未能顯示腫瘤來源時，可直接給予經驗性RAI治療；其目的在于：①明確病灶位置；②治療不能切除的病灶[3]。AHN等[9]發(fā)現(xiàn)，DTC患者經甲狀腺切除術及RAI治療后Tg持續(xù)升高是結構不完全緩解型TENIS綜合征的危險因素；因此，即使影像學檢查結果陰性而Tg升高，亦應提高警惕。

既往研究[7-8,21]認為經驗性RAI治療可用于TENIS綜合征。KLAIN等[7]以經驗性RAI治療后12個月內血清Tg水平下降程度、PFS及OS作為判斷療效的指標，發(fā)現(xiàn)經驗性RAI治療可使TENIS綜合征患者獲益，但其OS取決于RAI療效。CARRILLO等[8]以DFS為隨訪指標，分析中-高危生化復發(fā)(生化復發(fā)指Tg升高幅度≥2 ng/ml和/或TgAb≥50 IU/ml)DTC患者的治療方案，發(fā)現(xiàn)大劑量RAI可改善DFS；并建議若隨訪時發(fā)現(xiàn)此類患者Tg持續(xù)升高，應直接給予RAI治療而無需行131I-WBS，以避免治療延遲和增加費用。SAGHARI等[21]將RAI治療TENIS綜合征的療效分為復發(fā)(Tg水平較基線水平升高且經病理證實存在復發(fā))、無緩解(Tg水平較基線水平升高)、部分緩解(Tg水平較基線水平下降但未達到正常值)及緩解(Tg值達正常范圍內)，并認為至少應對患者進行1個療程的RAI治療；如未能達到滿意療效(部分緩解/緩解)，則不應重復RAI治療，而建議采取其他方法。

另有部分研究[6,22]認為經驗性RAI治療不適用TENIS綜合征。ROSARIO等[22]提出，僅PET/CT、CT及超聲檢查結果均為陰性且Tg水平持續(xù)升高的TENIS綜合征患者適宜接受擇期或調整劑量后的經驗性RAI治療。TRAMONTIN等[6]以OS和療效為標準，對比觀察接受及不接受經驗性RAI治療的Tg陽性且診斷性131I-WBS陰性DTC患者的預后，發(fā)現(xiàn)經驗性RAI治療并不能使此類患者的長期預后得到改善。

以上各項研究結論有所不同，分析可能原因如下：①部分研究評估RAI療效時未行131I-WBS之外的其他影像學檢查，以區(qū)分生化不完全緩解型或結構不完全緩解型TENIS綜合征；②不同研究所持Tg陽性標準、判定療效標準及納入標準有所不同；③部分研究樣本量過小。

結合上述文獻，可認為對TENIS綜合征生化不完全緩解型患者以經驗性RAI療效最佳；而對結構不完全緩解型患者，如病灶可予切除，應行手術或熱消融治療，若病灶無法切除，則建議通過分子靶向治療或化療延緩疾病進展[3,5,23]。

4 小結及展望

目前TENIS綜合征相關文獻多為回顧性、小樣本研究；且其具體定義及診斷標準亦有所變化。對不適宜接受RAI治療的TENIS綜合征患者，是否需于手術、熱消融或靶向治療后行RAI治療仍存在爭議，有待更深入的前瞻性、大樣本研究結果加以驗證。