王瀚森，姜俊杰，王明，吳爽，陳玲，趙瑞，王秋桐

肺癌在全球的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，2020年全球約180萬人死于肺癌［1］，其中以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）最為常見。手術(shù)切除是早期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，但患者術(shù)后預(yù)后差異較大，約40%的早期NSCLC患者會復(fù)發(fā)，術(shù)后5年生存率為37%～53%［2］。所以，有必要針對早期NSCLC患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，但目前對伴有復(fù)發(fā)高危因素的ⅠB期NSCLC患者是否進(jìn)行術(shù)后輔助化療仍存有爭議?！?021版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)非小細(xì)胞肺癌指南》［3］提出對存在高危因素（低分化腫瘤、腫瘤直徑＞4 cm、胸膜浸潤、行楔形手術(shù)切除術(shù)等）的ⅠB期NSCLC患者推薦進(jìn)行術(shù)后輔助化療，但《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南（2021版）》［4］卻提示即使ⅠB期NSCLC患者存在低分化腫瘤、胸膜浸潤等高危因素，也不推薦對其進(jìn)行術(shù)后輔助化療。PARK等［5］研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療不會改善ⅠB期NSCLC患者預(yù)后，包括存在低分化腫瘤、淋巴管癌栓等高危因素的患者。而ZHANG等［6］的研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療可提高ⅠB期胸膜浸潤患者的5年無病生存率。此外，既往研究還提示，淋巴結(jié)清掃數(shù)量較少、淋巴管癌栓、血管癌栓、微乳頭/實體病理模式腺癌是影響早期NSCLC患者復(fù)發(fā)的高危因素，對于伴有上述因素的患者，術(shù)后輔助化療作用尚不明確［7-10］。為了明確上述爭議，本研究探究了術(shù)后輔助化療對伴有復(fù)發(fā)危險因素的ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)的影響，以期為確定術(shù)后輔助化療對伴有復(fù)發(fā)危險因素的ⅠB期NSCLC患者的作用提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2019年1月滄州市中心醫(yī)院腫瘤科收治的ⅠB期NSCLC患者380例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受R0手術(shù)切除（楔形、肺葉、肺段、全肺）并行淋巴結(jié)清掃術(shù)或采樣。（2）符合2017年《第八版美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期標(biāo)準(zhǔn)》［11］中T1abc～2aN0M0期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）年齡＞18歲。（4）病歷信息、隨訪記錄完整。（5）術(shù)后生存時間＞1個月。（6）若患者接受術(shù)后輔助化療，則需按照要求完成4個治療周期。化療方案：肺腺癌患者首選培美曲塞-順鉑方案，肺鱗癌患者根據(jù)醫(yī)師綜合評判和患者意愿在紫杉醇-卡鉑、多西他賽-順鉑、長春瑞濱-卡鉑、吉西他濱-順鉑四個方案中選取一個，其他病理學(xué)分型患者從上述五個方案中選取一個。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌患者；（2）淋巴上皮癌、腺樣囊性癌等不常見癌癥類型患者；（3）術(shù)后接受輔助化療以外的其他治療方式（靶向治療、放療、免疫治療）患者；（4）術(shù)前接受輔助放化療患者；（5）NSCLC非第一原發(fā)性腫瘤患者；（6）存在影響生存的嚴(yán)重合并癥患者。本研究經(jīng)滄州市中心醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 資料收集 （1）收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤原發(fā)位置、腫瘤分化程度、病理學(xué)分型、手術(shù)類型、腫瘤直徑、淋巴結(jié)清掃個數(shù)、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、術(shù)后輔助化療情況、胸膜浸潤情況、吸煙史、脈管癌栓（分為血管癌栓和淋巴管癌栓）及合并腦血管病、心血管病、糖尿病、高血壓情況。（2）統(tǒng)計患者無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS），RFS指NSCLC患者術(shù)后無癌狀態(tài)至再次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、因肺癌致死或隨訪截止的時間段［12］。本研究主要觀察指標(biāo)為中位無復(fù)發(fā)生存期（median recurrence free survival，mRFS），次要觀察指標(biāo)為無復(fù)發(fā)生存率。

1.3 隨訪情況 本研究隨訪時間截至2021-12-01，隨訪時間為11～69個月，中位隨訪時間為41個月。患者在經(jīng)CT檢查確診后前2年內(nèi)每3～6個月來院進(jìn)行1次隨訪檢查，此后每6個月進(jìn)行1次，持續(xù)5年或直至患者復(fù)發(fā)，隨訪期間患者因肺癌致死也視為復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)影響因素；使用Graphpad Prsim軟件，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較mRFS、無復(fù)發(fā)生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)情況及臨床資料 380例患者中有194例復(fù)發(fā)，將其作為復(fù)發(fā)組，其余為未復(fù)發(fā)組。兩組年齡、性別、腫瘤原發(fā)位置、腫瘤分化程度、病理學(xué)分型、手術(shù)類型、腫瘤直徑、ECOG評分、術(shù)后輔助化療率、胸膜浸潤發(fā)生率、吸煙史、脈管癌栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)發(fā)組淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥10個者占比、合并腦血管病者占比、合并心血管病者占比、合并高血壓者占比高于未復(fù)發(fā)組，合并糖尿病者占比低于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表1中所有變量為自變量，患者復(fù)發(fā)情況為因變量（賦值：未復(fù)發(fā)=1，復(fù)發(fā)=2），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療是ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，脈管癌栓、合并腦血管病是ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of recurrence in patients with stage ⅠB NSCLC patients

2.3 mRFS及3年、5年累積無復(fù)發(fā)生存率 本研究中伴有復(fù)發(fā)危險因素（發(fā)生脈管癌栓、合并腦血管病）的ⅠB期NSCLC患者共238例，根據(jù)是否接受術(shù)后輔助化療分為輔助化療組（n=190）和未輔助化療組（n=48）。輔助化療組mRFS為59個月，長于未輔助化療組的34個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.53，P＜0.001）。輔助化療組3年、5年累積無復(fù)發(fā)生存率（13.8%、45.1%）高于未輔助化療組（44.8%、22.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為16.530、3.3987，P值分別為＜0.001、0.018），見圖1。接受術(shù)后輔助化療的伴有脈管癌栓的ⅠB期NSCLC患者（n=44）mRFS為38個月，與未接受術(shù)后輔助化療患者（n=31）相等，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.949，P=0.330），見圖2A。對伴有脈管癌栓的ⅠB期NSCLC患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，接受術(shù)后輔助化療的伴有血管癌栓的ⅠB期NSCLC患者（n=22）mRFS短于伴有淋巴管癌栓的患者（n=22），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（40個月比31個月，χ2=5.144，P=0.023）。接受術(shù)后輔助化療的合并腦血管病的ⅠB期NSCLC患者（n=30）mRFS為35個月，長于未接受術(shù)后輔助化療患者（n=19）的28個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.135，P=0.042），見圖2B。對伴有復(fù)發(fā)危險因素數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計，伴有0個危險因素患者142例，伴有1個危險因素患者178例，伴有2個危險因素患者60例。伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（51個月比60個月，χ2=1.825，P=0.177）；伴有0個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS長于伴有2個危險因素的患者（51個月比38個月，χ2=28.250，P＜0.001）；伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者3年累積無復(fù)發(fā)生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（75.4%比71.9%，χ2=0.687，P=0.315）；伴有0個危險因素的ⅠB期NSCLC患者5年累積無復(fù)發(fā)生存率低于伴有1個危險因素的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（31.5%比49.0%，χ2=2.389，P=0.023），見圖2C。此外，經(jīng)術(shù)后輔助化療的伴有2個危險因素的ⅠB期NSCLC患者（n=56）mRFS為38個月，長于未接受術(shù)后輔助化療患者（n=4）的21.5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.362，P=0.007），見圖2D。

圖1 輔助化療組和未輔助化療組生存曲線Figure 1 Survival curve of adjuvant chemotherapy group and nonadjuvant chemotherapy group

圖2 接受術(shù)后輔助化療與未接受術(shù)后輔助化療的伴有不同復(fù)發(fā)危險因素的ⅠB期NSCLC患者的生存曲線Figure 2 Survival curves of stage I B NSCLC patients with different recurrence risk factors who received postoperative adjuvant chemotherapy and those who did not

3 討論

目前，早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式還是手術(shù)切除，輔助化療是切除術(shù)后的重要輔助治療手段。但由于影響患者術(shù)后生存的因素較多，尤其是ⅠB期NSCLC患者（包括高危因素患者）5年生存率較低，其是否行術(shù)后輔助化療缺少科學(xué)的數(shù)據(jù)作為理論依據(jù)［13］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療、合并腦血管病、脈管癌栓是ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)的影響因素。術(shù)后輔助化療可清除手術(shù)不能清除的潛在病灶和微轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞［14］，繼而改善患者預(yù)后。腦梗死、腦出血、急性缺血性卒中等腦血管病是NSCLC患者預(yù)后的影響因素，但多見于晚期患者［15-17］。脈管癌栓分為血管癌栓和淋巴管癌栓，有3%～30%的NSCLC患者發(fā)生脈管癌栓，但目前研究表明，出現(xiàn)血管癌栓是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號，癌栓通過靜脈進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)，可能會促進(jìn)NSCLC患者的復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［18-19］。

既往研究結(jié)果提示，早期NSCLC患者行術(shù)后輔助化療可延長RFS［12-13，20］。但也有不同研究指出術(shù)后輔助化療并不能改善ⅠB期NSCLC患者預(yù)后［21-22］。ZHANG等［6］和CHOI等［23］研究結(jié)果指出，術(shù)后輔助化療能夠降低伴有復(fù)發(fā)高危因素的ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，輔助化療組mRFS長于未輔助化療組。羅瑞星等［24］研究結(jié)果指出，術(shù)后輔助化療雖然可能在短期內(nèi)對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)有抑制作用，但其效果會隨著時間延長而減弱。但本研究結(jié)果顯示，輔助化療組 3年、5年累積無復(fù)發(fā)生存率高于未輔助化療組，MORGENSZTERN等［25］的研究結(jié)果也提示，術(shù)后輔助化療提高了ⅠB期NSCLC患者5年總生存率，這可能與術(shù)后輔助化療有助于延長患者RFS和抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)有關(guān)。

既往研究對血管癌栓和淋巴管癌栓對早期肺癌患者預(yù)后的影響還存在爭議，如WANG等［26］研究指出血管癌栓是NSCLC患者預(yù)后的獨立影響因素，但GUGLIELMETTI等［27］卻提示淋巴管癌栓是NSCLC患者RFS的獨立影響因素。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并未延長伴有脈管癌栓的ⅠB期NSCLC患者的mRFS，但亞組分析結(jié)果顯示，接受術(shù)后輔助化療的伴有血管癌栓的ⅠB期NSCLC患者mRFS短于伴有淋巴管癌栓的患者，提示血管癌栓可能是接受術(shù)后輔助化療的ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)的高危因素。本研究結(jié)果顯示，合并腦血管病是ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)的危險因素，且接受術(shù)后輔助化療的合并腦血管病的ⅠB期NSCLC患者mRFS長于未接受輔助化療患者。但EMRE等［18］研究指出，接受鉑類藥物化療可能會增加肺癌患者卒中發(fā)生風(fēng)險。所以，臨床有必要在ⅠB期NSCLC患者術(shù)后輔助化療過程中加強(qiáng)腦血管病相關(guān)癥狀的監(jiān)測。

本研究結(jié)果顯示，伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但伴有0個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS長于伴有2個危險因素的患者。這與彭勝祖等［28］的研究結(jié)果存在差異，其指出隨著高危因素評分增加，患者預(yù)后越來越差。本研究結(jié)果顯示，伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者3年累積無復(fù)發(fā)生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但5年累積無復(fù)發(fā)生存率低于伴有1個危險因素的患者，可能與伴有1個危險因素的患者中接受術(shù)后輔助化療者較多有關(guān)。此外，經(jīng)術(shù)后輔助化療的伴有2個危險因素的ⅠB期NSCLC患者mRFS長于未接受術(shù)后輔助化療患者，提示術(shù)后輔助化療可降低伴有多個復(fù)發(fā)危險因素的ⅠB期NSCLC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這與我國現(xiàn)行的《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌診療指南（2021版）》［4］推薦的治療策略存在爭議?？赡芘c本研究接受術(shù)后輔助化療的伴有復(fù)發(fā)危險因素的ⅠB期NSCLC患者數(shù)量較少有關(guān)。

綜上所述，術(shù)后輔助化療可延長ⅠB期NSCLC尤其是伴有復(fù)發(fā)危險因素患者的mRFS。但本研究也存在一定局限性，如基礎(chǔ)病導(dǎo)致的死亡會對結(jié)果產(chǎn)生影響，納入患者的病理學(xué)分類還有待細(xì)化，尤其是微乳頭/實體病理模式腺癌，且本研究僅為單中心、小樣本量研究，未來需要多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王瀚森、王秋桐進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王瀚森、趙瑞、王秋桐進(jìn)行研究的實施與可行性分析、論文修訂；姜俊杰、王明進(jìn)行資料收集、整理；吳爽、陳玲、王秋桐進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。

本文無利益沖突。