宋 濤，李曉棟，賈 喆

(1.河北省秦皇島市秦皇島軍工醫(yī)院呼吸科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市衛(wèi)生學(xué)校藥理教研室，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市秦皇島軍工醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 秦皇島 066000)

近年研究通過對高血壓、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)等疾病分析顯示，機(jī)體的糖、脂代謝與OSAHS有著密切的關(guān)系[1-2]。對于OSAHS合并糖、脂代謝異常的患者而言，其并發(fā)癥較單一疾病的患者控制效果更差，且并發(fā)癥狀會隨著OSAHS病情的加重而加重。還有研究顯示，血清中巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是OSAHS的獨(dú)立預(yù)測因子[3]。相關(guān)研究指出，持續(xù)氣道正壓通氣用于臨床時(shí)，不僅可起到改善呼吸功能的作用，對降低血壓也有顯著效果[4]。但其對OSAHS合并糖尿病患者的血糖及血清MIF水平是否也能起到顯著改善作用，目前關(guān)于此方面的研究并不多見。因此，本研究以O(shè)SAHS合并糖尿病患者為研究對象，重點(diǎn)分析持續(xù)正壓通氣治療的療效及對患者糖代謝指標(biāo)、血清MIF等炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月—2019年2月河北省秦皇島市秦皇島軍工醫(yī)院接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnograhpy，PSG)的OSAHS合并糖尿病患者68例作為研究對象。其中男性51例，女性17例；年齡32～68歲，平均(36.8±4.6)歲。OSAHS符合OSAHS診治指南(2011年修訂版)[5]，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5次/h；患者合并糖尿病均已明確診斷為2型糖尿病。且納入患者均已排除其他器質(zhì)性或功能性病變，在治療前2周內(nèi)無助眠鎮(zhèn)靜類藥物應(yīng)用史，無手術(shù)史。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者及家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2方法 患者治療前常規(guī)行體格檢查，完善實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查指標(biāo)，對患者患病史、用藥史、夜間打鼾等病史資料進(jìn)行詳細(xì)的采集。采用Alice 4型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測患者的夜間睡眠(監(jiān)測時(shí)間：22:00～次日7:00)情況。監(jiān)測內(nèi)容包括：體位、鼾聲、口鼻氣流、下頜肌電圖、胸腹呼吸等。監(jiān)測結(jié)束后，由專業(yè)的醫(yī)師計(jì)算患者的AHI等呼吸指標(biāo)。

納入患者均采用持續(xù)正壓通氣：通氣壓力在8～10 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，每晚治療時(shí)間>7 h。治療目的為：消除鼾聲，減少或消除呼吸暫停及低通氣癥狀，維持最低血氧飽和度為90%及以上。在此基礎(chǔ)上，常規(guī)予以口服降糖藥治療糖尿病，同時(shí)制定科學(xué)的運(yùn)動方案與合理的飲食計(jì)劃，指導(dǎo)規(guī)范運(yùn)動和飲食。患者在上述方案下進(jìn)行3個(gè)月治療后，對療效及相關(guān)檢測指標(biāo)評價(jià)分析。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：評價(jià)患者治療后的臨床療效[6]，AHI指數(shù)<5次/h，最低血氧飽和度為90%及以上，空腹血糖<6.1 mmol/L及餐后2 h血糖<7.8 mmol/L為顯效；AHI指數(shù)較治療前下降25%～50%，呼吸暫停及低通氣臨床癥狀有明顯改善，空腹血糖<7.0 mmol/L及餐后2 h血糖<11.1 mmol/L為有效；AHI指數(shù)較治療前下降<25%，呼吸暫停、低通氣癥狀及血糖水平無改善或加重為無效?？傆行?顯效率+有效率。②血糖指標(biāo)：空腹取靜脈血，3 000 r/min離心20 min后分離取上清液，對患者糖化血紅蛋白以高壓液相色譜法測定；空腹血糖、餐后2 h血糖以葡萄糖氧化酶法測定。③炎癥因子檢測：血清巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migra tionin hibitory factor，MIF)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素18(interleukin-8，IL-18)等炎癥因子采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。炎癥因子水平與AHI、最低血氧飽和度(lowest arterial oxygen saturation，LSpO2)、空腹血糖的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床治療效果分析 3個(gè)月的治療后患者臨床癥狀均得到不同程度改善，其中47例(69.12%)顯效，18例(26.47%)有效，3例(4.41%)患者癥狀改善不明顯，臨床總有效率為95.59%(65例)。無效患者3例，懷疑與患者治療依從性不佳有關(guān)。

2.2治療前后患者呼吸及血糖指標(biāo)比較 與治療前呼吸檢測數(shù)據(jù)比較，治療后患者的AHI指數(shù)下降，LSpO2上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療前血糖檢測數(shù)據(jù)比較，治療后患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后患者呼吸及血糖指標(biāo)比較Table 1 Comparison of respiratory and blood glucose indexes of patients before and after treatment

2.3治療前后患者炎癥因子水平比較 與治療前的炎癥因子水平比較，治療后患者血清MIF、TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥因子水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后患者炎癥因子水平比較Table 2 Comparison of inflammatory factor levels in patients before and after treatment

2.4Pearson相關(guān)性分析 患者各炎癥因子水平與AHI、空腹血糖均呈正相關(guān)性，與LSpO2均呈負(fù)相關(guān)性(P均<0.05)。見表3。

表3 Pearson相關(guān)性分析Table 3 Pearson correlation analysis

3 討 論

糖尿病是OSAHS常見并發(fā)癥之一，OSAHS患者癥狀嚴(yán)重時(shí)可能會引起糖代謝指標(biāo)異常；反之，血糖的異常也會造成患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與間歇性缺氧，致使患者的血糖調(diào)節(jié)功能異常[7-8]。相關(guān)研究指出，針對OSAHS合并糖尿病患者，采用持續(xù)正壓通氣治療能夠使患者的間歇性缺氧癥狀得到一定程度的改善，減少呼吸暫停次數(shù)[9]。同時(shí)還有研究指出，持續(xù)正壓通氣對炎癥因子指標(biāo)也有改善效果，其能通過抑制炎癥因子表達(dá)，起到改善OSAHS與高血糖癥狀的作用[10]。

研究認(rèn)為，炎癥介質(zhì)可能對OSAHS的病理過程造成了關(guān)鍵的影響，血清MIF等炎性因子水平升高所引起的炎癥反應(yīng)，可能是導(dǎo)致OSAHS患者誘發(fā)其他系統(tǒng)功能紊亂的關(guān)鍵因素之一[11]。MIF作為一種細(xì)胞因子，由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有抑制單核巨噬細(xì)胞遷移的功能，其廣泛存在于人體的多個(gè)器官以及組織細(xì)胞當(dāng)中。MIF能通過核因子κB、JAB1/激活蛋白1(activator protein 1，AP-1)等多個(gè)信號途徑參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，與多種急慢性炎癥反應(yīng)的疾病相關(guān)[12-13]。還有研究認(rèn)為，MIF參與了心血管疾病(如高血壓)、代謝性疾病(如糖尿病)等的發(fā)生與發(fā)展[14]。本研究中，OSAHS合并糖尿病患者血清MIF呈高表達(dá)狀態(tài)，與上述報(bào)道的觀點(diǎn)類似。除此之外，TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥因子也經(jīng)常作為糖尿病、腦卒中等疾病炎癥狀態(tài)的評價(jià)指標(biāo)[15-16]。尤其是IL-18炎癥因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、分化及細(xì)胞外基質(zhì)生成，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，通過監(jiān)測IL-18等炎癥因子表達(dá)，對了解患者的病理過程有重要意義[17]。本研究結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥因子在OSAHS合并糖尿病患者體內(nèi)也呈高表達(dá)狀態(tài)，推測這可能是由于患者夜間長期反復(fù)間斷缺氧，加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)，并大量釋放出氧自由基，進(jìn)而使一系列促炎因子表達(dá)增高。

有研究顯示，相較于健康人群與單純2型糖尿病患者而言，OSAHS合并2型糖尿病患者血清中IL-6、TNF-α等炎性因子水平明顯升高，提示其會進(jìn)一步增加機(jī)體炎性反應(yīng)。該研究還表明，MIF、IL-6炎癥因子與AHI呈正相關(guān)性，與胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)性[18]。本研究OSAHS合并糖尿病患者的血清MIF等炎癥因子與AHI、空腹血糖均呈正相關(guān)性，與LSpO2均呈負(fù)相關(guān)性。由此提示MIF等炎癥因子水平可以預(yù)測OSAHS患者的病情嚴(yán)重程度及是否合并糖尿病。分析認(rèn)為，導(dǎo)致OSAHS合并糖尿病患者血清MIF等炎癥因子水平升高的機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)：①間歇性缺氧容易激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)急性期炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)升高；②OSAHS被認(rèn)為是炎癥性疾病，IL-6、TNF-α等水平的升高可能會刺激MIF表達(dá)上調(diào)；③患者反復(fù)出現(xiàn)的缺氧/復(fù)氧狀態(tài)，可能造成交感神經(jīng)興奮，誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ過度表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生高水平的MIF[19]。本研究納入患者均進(jìn)行了3個(gè)月的持續(xù)正壓通氣聯(lián)合常規(guī)降糖治療，較之于治療前，治療后患者的血清MIF、TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥因子表達(dá)水平均得到顯著下調(diào)，進(jìn)一步證明持續(xù)正壓通氣治療OSAHS合并糖尿病患者的可行性與合理性。

綜上所述，持續(xù)正壓通氣治療OSAHS合并糖尿病患者，可有效緩解患者的呼吸暫停及低通氣癥狀，改善糖代謝及炎癥因子水平，有較高的應(yīng)用價(jià)值。