楊 藍(lán)，王慎軍，尚秀葵，王軼丹

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

抑郁癥具有很高的復(fù)發(fā)率、自殺率與致殘率，給患者家庭帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2017年的一項(xiàng)全球性研究顯示，全球有超過(guò)2.64億人次患有抑郁癥。抑郁癥的特點(diǎn)為持續(xù)的悲傷和對(duì)先前有益或愉快的活動(dòng)缺乏興趣或快感，第5版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-5)中將各種原因所致抑郁障礙的共同特點(diǎn)概括為存在悲哀、空虛或易激惹心境并伴隨軀體和認(rèn)知改變，顯著影響到個(gè)體功能。目前抑郁癥的治療方法有抗抑郁藥、心理咨詢、針灸、推拿及中藥等中醫(yī)治療，電休克及經(jīng)顱磁刺激等腦部刺激療法、音樂(lè)、瑜伽與體育鍛煉等輔助療法。其中抗抑郁藥為抑郁癥治療的主要治療方法，但存在起效慢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性、胃腸道不良反應(yīng)等不足。臨床上艾灸參與多種抑郁癥的治療，能有效改善患者抑郁癥狀，提高患者生活質(zhì)量[1-3]。動(dòng)物研究顯示艾灸可上調(diào)ERK磷酸化水平，保護(hù)海馬神經(jīng)元[4]，并能調(diào)節(jié)5-HT，起到抗抑郁效應(yīng)[5]。隔附子餅灸作為灸法的形式之一，臨床應(yīng)用范圍廣泛，可參與治療運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌、消化、循環(huán)、泌尿生殖和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上隔附子餅灸既可以有溫固扶陽(yáng)之功療寒濕、虛瘀之證，也可用于治療濕熱證型的疾病，以抑制炎性反應(yīng)?？蓡斡没蚵?lián)合針刺、西藥、穴位敷貼與常規(guī)護(hù)理共同干預(yù)，以減少甚至替代西藥的使用、降低服用西藥帶來(lái)的毒副作用和減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前已有研究顯示隔附子餅灸能降低腸易激綜合征患者抑郁量表評(píng)分[6]，但臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中關(guān)于隔附子餅灸治療抑郁癥的療效與機(jī)制的研究仍十分欠缺，有待進(jìn)行更多研究。本研究通過(guò)對(duì)近10年隔附子餅灸的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，初步探索隔附子餅灸治療抑郁癥的機(jī)制，以期為抑郁癥的補(bǔ)充替代療法提供新視角。

1 從“陽(yáng)虛致郁”看隔附子餅灸治療抑郁癥

抑郁癥患者心境障礙的相關(guān)表現(xiàn)可見(jiàn)于中醫(yī)學(xué)中“郁證”范疇，亦可見(jiàn)于“臟躁”“梅核氣”“百合病”等，抑郁癥病因病機(jī)各家見(jiàn)解不一，除經(jīng)典的“氣之升降開(kāi)合不利”致郁的認(rèn)知外，歷代醫(yī)家從《素問(wèn)·生氣通天論》“陽(yáng)氣者，精則養(yǎng)神”的理論出發(fā)，探索人體陽(yáng)氣與神志的關(guān)系，提出“陽(yáng)虛致郁”的觀點(diǎn)，認(rèn)為抑郁癥患者身心功能低下的本質(zhì)是陽(yáng)虛。陽(yáng)主升主動(dòng)，陽(yáng)氣充足，則能運(yùn)化精微、溫陽(yáng)神明，維持人體正常的精神活動(dòng)，而抑郁癥患者身心功能低下的特征符合陽(yáng)虛的狀態(tài)，是由先天或后天的陽(yáng)氣不足，導(dǎo)致神失所養(yǎng)。陽(yáng)虛所致的氣滯、血瘀、痰濕、郁熱及食積等“六郁”病理改變又能阻滯氣機(jī)，使抑郁癥狀進(jìn)一步加重,故也有學(xué)者認(rèn)為 “陽(yáng)虛致郁”涵蓋了“肝氣郁滯”的部分內(nèi)涵[7-10]。臨床上從溫心脾肝腎之陽(yáng)入手，應(yīng)用溫陽(yáng)解郁湯、四逆湯、溫心方與溫脾解郁湯，均取得了良好的抗抑郁效果。

從70年代末起，許多科研人員對(duì)“陽(yáng)虛”的內(nèi)在實(shí)質(zhì)進(jìn)行了研究。研究表明，與健康者相比，陽(yáng)虛證患者局部微循環(huán)血流速度減慢、血流灌注量降低[11]；在免疫方面，陽(yáng)虛患者出現(xiàn)免疫力降低或紊亂的現(xiàn)象，炎性細(xì)胞因子相關(guān)基因上調(diào)，白細(xì)胞介素(Interleukin， IL )-2降低[12]；陽(yáng)虛體質(zhì)者與平和質(zhì)者相比下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺(Hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)軸的功能低下，血清皮質(zhì)酮含量較高，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotro-pic Hormone,ACTH)和甲狀腺素(Thyroxine T4)含量較低；環(huán)鳥(niǎo)苷酸(3′,5′ Cyclic Guanosine Monophosphate,cGMP)及血清環(huán)腺苷酸(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)與cGMP比值cAMP/cGMP發(fā)生改變，反映環(huán)核苷酸系統(tǒng)紊亂、機(jī)體應(yīng)激強(qiáng)度發(fā)生變化[13]；在陽(yáng)虛與腎功能聯(lián)系的研究顯示，陽(yáng)虛患者或陽(yáng)虛動(dòng)物模型中腎小管重吸收作用降低，尿滲透壓下降，陽(yáng)虛質(zhì)磷酸肌酸分解不足、尿液肌酐含量少，陽(yáng)虛型慢性腎炎患者肌酐清除率明顯降低，提示腎功能低下[14-15]；近代體質(zhì)學(xué)說(shuō)中將腸道微生態(tài)的分布與中醫(yī)體質(zhì)聯(lián)系起來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)與平和質(zhì)相比陽(yáng)虛質(zhì)腸道菌群豐度發(fā)生改變[16]。綜上，較平和質(zhì)或健康者相比，陽(yáng)虛體質(zhì)者及陽(yáng)虛證患者在血液微循環(huán)、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)與腸道菌群等方面均會(huì)產(chǎn)生一定改變，機(jī)體綜合反應(yīng)發(fā)生變化。

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，附子辛甘大熱，歸心脾腎經(jīng)，擅散寒止痛、回陽(yáng)救逆及補(bǔ)火助陽(yáng)。隔附子餅灸利用艾火的溫?zé)嵝?yīng)來(lái)促進(jìn)附子有效成分的吸收，臨床常利用隔附子餅灸辛溫通陽(yáng)、扶助脾腎陽(yáng)氣、溫通經(jīng)絡(luò)與行氣活血的作用,治療陽(yáng)虛、寒凝型慢性疾病,糾正陽(yáng)虛癥候。隔附子餅灸能提高局部血流灌注量，改善血液循環(huán)障礙，減輕血清炎癥水平[17-19]；隔附子餅灸治療橋本氏甲狀腺炎的系列研究顯示，隔附子餅灸能增強(qiáng)機(jī)體免疫水平、改善甲狀腺功能，提高能量代謝[20-21]；且附子外用易于控制用量，靈活方便，利于預(yù)防其燥易傷陰之弊。

2 隔附子餅灸對(duì)炎性細(xì)胞因子的影響

抑郁癥病因包含社會(huì)、心理和生物學(xué)因素之間復(fù)雜的相互作用，其中細(xì)胞因子假說(shuō)是抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制之一，涉及神經(jīng)免疫內(nèi)分泌細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)中起著重要的中介作用，故抑郁癥也被認(rèn)為與炎癥和免疫有關(guān)。在炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子中，上調(diào)、促進(jìn)炎癥發(fā)生的細(xì)胞因子被稱為促炎細(xì)胞因子，下調(diào)炎癥的細(xì)胞因子被稱為抗炎細(xì)胞因子。有多項(xiàng)證據(jù)顯示細(xì)胞因子與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)：炎癥與抑郁癥往往相互促長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)能引發(fā)或加重抑郁癥，抑郁癥能擴(kuò)大機(jī)體對(duì)壓力源或病原體的炎癥反應(yīng)[22-23]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)疾病患者如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、冠心病及慢性疼痛等患者常伴有抑郁癥[24-25]，抑郁癥患者免疫功能降低，T細(xì)胞功能減弱，多種促炎細(xì)胞因子(IL-1, IL-6,TNF-α)在腦脊液及外周血中水平較高、抗炎細(xì)胞因子(IL-4,TGF-β1)水平較低[26-27]，有Meta分析提出可將IL-6與C反應(yīng)蛋白作為老年抑郁癥的炎癥標(biāo)志物[28]；抗炎劑能緩解抑郁癥，抗抑郁藥的抗抑郁作用也被發(fā)現(xiàn)與促炎細(xì)胞因子水平的降低有關(guān)[29]。

長(zhǎng)期慢性的社會(huì)應(yīng)激可通過(guò)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸上調(diào)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，引發(fā)或加重抑郁癥。在正常情況下，HPA軸的激活促進(jìn)ACTH的釋放，刺激腎上腺皮質(zhì)合成、釋放皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid Receptor，GR)結(jié)合形成的復(fù)合物轉(zhuǎn)移入核的過(guò)程中，通過(guò)基因或非基因效應(yīng)誘導(dǎo)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄、抑制或阻斷促炎基因表達(dá)，阻止核因子(Nuclear factor，NF)-κB的功能及其引發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)皮質(zhì)醇通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)ACTH，形成環(huán)形調(diào)節(jié)通路[30]。長(zhǎng)期慢性的社會(huì)環(huán)境逆境使HPA軸持續(xù)亢進(jìn)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗、GR敏感性下降，皮質(zhì)醇抗炎能力下降[31]。隔附子餅灸可從提高免疫力、調(diào)節(jié)HPA軸和抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)等方面起到抗炎抗抑郁的作用。現(xiàn)代研究表明，艾灸能提高人體NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；能下調(diào)腸易激綜合征模型大鼠亢進(jìn)的HPA軸，使異常升高的ACTH、皮質(zhì)酮降低，改善結(jié)腸黏膜炎細(xì)胞浸潤(rùn)[32]；隔附子餅灸臨床可治療多種炎性疾病，能有效抑制慢性炎癥、慢性疼痛患者血清中IL-1、IL-6及TNF-α的表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)[18,33-34]。

3 隔附子餅灸與腦-腸-微生物軸

人體微生物區(qū)系大約含有1014個(gè)與宿主和諧相處的微生物細(xì)胞，數(shù)量是人體內(nèi)存在的人類(lèi)細(xì)胞的10倍，腸道菌群為分布在胃腸道的微生物，其中結(jié)腸約占有人體內(nèi)70%的微生物，腸道菌群在人體內(nèi)種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大，對(duì)人體有著非常重要的作用，被視為人體又一隱藏的“器官”，腸道菌群群落的組成是宿主特有的，在個(gè)體的一生中不斷進(jìn)化，并且容易受到外源和內(nèi)源修飾的影響[35]。腸道菌群通過(guò)利用能量吸收、腸通透性、短鏈脂肪酸、膽堿、膽汁酸及腦腸軸等與宿主之間進(jìn)行相互作用來(lái)調(diào)節(jié)腸穩(wěn)態(tài)[36]，各種原因?qū)е履c穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)則導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。目前發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等代謝疾病，克羅恩病、炎性腸病和腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病，抑郁癥、阿爾茲海默癥及自閉癥等行為認(rèn)知障礙疾病，癌癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[37]。

大腦和腸道之間存在的雙向交流，被稱為“腦腸軸”，這種交流通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，腸道菌群在腦腸軸中的重要作用使得一個(gè)新的概念——“腦-腸-微生物軸”被提出。腸道菌群通過(guò)腦-腸-微生物軸在大腦的發(fā)育及生理、心理和行為相關(guān)的過(guò)程中發(fā)揮著積極的作用，其中間環(huán)節(jié)包括調(diào)節(jié)宿主的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌反應(yīng)、腸上皮和血腦屏障的通透性、神經(jīng)活性化合物的產(chǎn)生和降解、鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質(zhì)(例如5-HT和γ-氨基丁酸)、皮質(zhì)醇和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等腦-腸-微生物軸通訊媒介[38]。近年來(lái)，腦-腸-微生物軸成為研究抑郁癥生物學(xué)機(jī)制的新方向，腸道菌群與抑郁癥之間相互影響：臨床上抑郁癥患者常合并胃腸道癥狀，發(fā)生腸道菌群紊亂，研究發(fā)現(xiàn)，重性抑郁癥患者能發(fā)生基于氨基酸代謝異常的腸道菌群紊亂，涉及3個(gè)噬菌體，47個(gè)菌種和50個(gè)糞便代謝物，與氨基酸代謝異常有關(guān)[39]；腸道菌群可通過(guò)“腦-腸-微生物軸”塑造大腦，影響大腦的發(fā)育及海馬神經(jīng)元凋亡[40]；腸道菌群干預(yù)實(shí)驗(yàn)如益生菌、抗生素干預(yù)，糞菌移植等也可通過(guò)改變腸道菌群的豐度與多樣性來(lái)影響抑郁癥的發(fā)生。

近10年的臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，隔附子餅灸能治療多種胃腸道疾病及與腦腸互動(dòng)軸密切相關(guān)的疾病，如克羅恩病、腸易激綜合征和阿爾茲海默癥,隔附子餅灸能改善腸易激綜合征患者抑郁、焦慮癥狀[6]，并能通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸互動(dòng)軸降低腸易激綜合征的內(nèi)臟高敏感性[41]。腸易激綜合征合并精神疾病尤其是重性抑郁癥、焦慮癥和軀體形式障礙的發(fā)生率高達(dá)90%，是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用中最具代表性的疾病[42]。此外，調(diào)節(jié)胃腸道疾病的灸法選穴多位于臍周，灸法的溫?zé)嵝?yīng)能直接作用于局部，促進(jìn)局部血液循環(huán)，改善腸道菌群寄生環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道菌群豐度、增加腸道益生菌含量[43]。提示隔附子餅灸或能通過(guò)調(diào)節(jié)腦-腸-微生物軸治療抑郁癥。

4 小結(jié)

隔附子餅灸的治療效應(yīng)綜合了艾與附子的藥理效應(yīng)、艾灸熱輻射物理效應(yīng)、隔附子餅灸與穴位的紅外共振輻射效應(yīng)，其中隔附子餅灸與人體穴位高度一致的紅外共振效應(yīng)使附子具有不可替代性[44-45]。隔附子餅灸居家可行性高，在家即可有效進(jìn)行抗抑郁干預(yù)，對(duì)于恐懼針刺和中藥的患者而言也是一項(xiàng)接受度更高的治療手段，有利于降低抑郁癥患者抵抗治療情緒，且治療成本低。同時(shí)隔附子餅灸治療抑郁癥的相關(guān)研究還有很大空間：附子內(nèi)服的相關(guān)藥理毒理研究充足，但隔附子餅灸的有效成分及藥物代謝動(dòng)力學(xué)尚不明確；臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中隔附子餅灸治療抑郁癥的直接證據(jù)并不充分，相關(guān)機(jī)制研究并不完善，隔附子餅灸治療抑郁癥及其作用途徑仍需進(jìn)一步探索。此外，隔附子餅灸操作較繁瑣，可生產(chǎn)附子餅制作模具，以簡(jiǎn)化、規(guī)范步驟，更方便有效地進(jìn)行居家操作。