甄宏韜

0 引言

鼻腔鼻竇和眼眶相鄰，鼻腔鼻竇惡性腫瘤（sinonasal malignancies,SNMs）容易侵犯眼眶，這既是SNMs的晚期表現(xiàn)，也是其不良預(yù)后因素之一。此時(shí)，無論是患者還是醫(yī)生都面臨兩難選擇：眼球是保留還是切除？本文結(jié)合文獻(xiàn)圍繞這一主題進(jìn)行概述。

1 鼻腔鼻竇惡性腫瘤簡述

SNMs占頭頸部惡性腫瘤的3%～5%、全身惡性腫瘤的0.2%～0.8%。常見的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌（非腸型）、腺樣囊性癌、未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等，其中鱗狀細(xì)胞癌（sinonsal squamous cell carcinomas,SNSCCs）是最常見的類型，約占SNMs的65%。SNMs最常發(fā)生在上頜竇和鼻腔，其次是篩竇，發(fā)生在蝶竇和額竇非常少見，但位于篩竇和上頜竇者最易侵犯眼眶。由于SNMs始發(fā)在含氣的竇腔內(nèi)，早期癥狀不典型或者無癥狀，診斷時(shí)大多已經(jīng)是晚期[1-7]。一項(xiàng)研究回顧性分析299例SNMs患者的臨床資料，常見的臨床表現(xiàn)是鼻塞（57.5%）、鼻出血（31.2%）、頭痛或面部疼痛（31.2%）。鱗狀細(xì)胞癌（28.4%）是最常見的病理類型。發(fā)生在鼻竇者多于鼻腔（53.5%vs.46.5%）。19.7%（59/299）出現(xiàn)局部淋巴轉(zhuǎn)移，同側(cè)頸部Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位。SNMs侵犯眼眶（P=0.020）、硬腦膜、顳下窩能顯著增加腫瘤局部轉(zhuǎn)移的概率[6]。在另一項(xiàng)研究中，SNSCCs的原發(fā)部位依次為上頜竇（55.9%）、鼻腔（16.2%）、篩竇（13.2%）。診斷時(shí)大多數(shù)屬于腫瘤晚期（T3和T4占86.8%）[7]。SNMs的早期診斷具有挑戰(zhàn)性。

2 鼻竇與眼眶的關(guān)系

眼眶的下壁是上頜竇頂壁，內(nèi)壁是篩竇外側(cè)壁，上壁是額竇底壁，視神經(jīng)管位于蝶竇外側(cè)壁。SNMs容易通過鼻腔鼻竇和眼眶之間固有通道（如眶下裂、鼻淚管等）、神經(jīng)血管（如篩前神經(jīng)血管、眶下神經(jīng)血管等）或者直接穿過骨壁侵入眼眶，其發(fā)生率取決于腫瘤的發(fā)生部位、組織學(xué)類型和腫瘤侵襲性[8-9]。SNMs在診斷時(shí)，50%～80%已侵犯眼眶；篩竇、上頜竇和鼻腔腫瘤侵犯眼眶的發(fā)生率分別為62%～82%、55%和46%[1,8-10]。一項(xiàng)對(duì)33例SNSCCs的研究揭示，眼部癥狀出現(xiàn)率為17.9%，通過影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤侵犯眼眶占24.2%[11]。

SNMs侵及眼眶即是腫瘤晚期表現(xiàn)[1,8-12]。按美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）腫瘤分期系統(tǒng)（第8版），SNMs僅侵襲眶骨壁為T3期，侵襲前眶內(nèi)容物為T4a期，侵襲眶尖為T4b期。Paré等報(bào)道68例SNSCCs，其中33例累及眼眶（48.5%），5年總生存率和疾病無進(jìn)展生存率分別為58.1%和52.6%。SNSCCs累及眼眶、面部軟組織、鼻竇上部結(jié)構(gòu)時(shí)會(huì)降低總生存率、疾病無進(jìn)展生存率和局部控制率[7]。

3 SNMs眶侵犯是不良預(yù)后因素之一

SNMs眶侵犯是不良預(yù)后因素之一[9,11,13-14]。研究顯示，眼眶受累程度明顯影響患者總生存率（P＜0.0001）和無病生存率（P＜0.0001）?？艏馐芾凼且粋€(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素（5年總體生存率為14.6%±7.5%），無論采取什么治療方法，結(jié)果都很差[9]。Michel等分析33例SNSCCs，其中眶侵犯8例（24.2%），當(dāng)腫瘤侵入眼眶、顱底等重要結(jié)構(gòu)時(shí)，總生存率明顯下降（P=0.049），但不影響無病生存率[11]。另一項(xiàng)研究納入32例SNMs（T2、T3和T4期分別為2、9和21例），其中17例出現(xiàn)眼眶侵犯。單因素生存分析顯示眼眶侵犯是總生存預(yù)后不良因素之一（P=0.048）；單因素功能分析顯示眼眶侵犯是功能預(yù)后不良因素之一（P=0.0002）[14]。

4 SNMs眶侵犯的評(píng)估和分級(jí)

SNMs可能侵犯眼眶骨壁、眶骨膜、眶尖、眼外肌、眼球等部位，將至少一處眶壁受累定義為眶侵犯[15-17]。評(píng)估腫瘤侵犯眼眶，首選的影像學(xué)檢查是高分辨率CT和MRI。CT掃描是評(píng)估骨性眼眶完整性的首選方法；MRI是評(píng)估眶骨膜的基本工具，用于判斷腫瘤是否累及眶內(nèi)容物、區(qū)分腫瘤與潴留物，彌補(bǔ)CT檢查的不足。增強(qiáng)CT和MRI更具診斷價(jià)值[8,15,18-19]。Christianson等對(duì)41例SNMs眶侵犯患者進(jìn)行前瞻性影像評(píng)估，術(shù)前CT掃描最常顯示的是腫瘤侵蝕紙樣板（80.5%）；MRI最常顯示的是腫瘤與眼外肌之間的脂肪平面缺失（53.1%）。CT預(yù)測(cè)紙樣板受累的敏感度和特異性分別為91%和55%；MRI預(yù)測(cè)眶骨膜受累的敏感度和特異性分別為93%和81%[19]。

評(píng)估腫瘤眶侵犯，影像學(xué)檢查是必需的。然而，MRI很難或者不可能區(qū)分眶骨膜上小的局限性腫瘤或者微侵襲，因此，術(shù)中還需要通過冰凍切片判斷眶骨膜是否受侵犯[15]。

腫瘤侵犯眼眶的程度難以準(zhǔn)確描述，如“深度侵犯”或者“有限侵犯”，這種描述既模糊又不易把握，為此多個(gè)分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。McCary等將SNMs眶侵犯分為4級(jí)：1級(jí)眼眶旁腫瘤，眶壁沒有侵蝕；2級(jí)腫瘤侵蝕眶壁，或致眶壁變薄，或致眼球移位；3級(jí)腫瘤侵入眼眶，眼球移位，但沒有累及眶骨膜；4級(jí)腫瘤累及眶骨膜[16]。Iannetti等將其分為3個(gè)等級(jí)：侵蝕眼眶骨壁（GradeⅠ）；累及肌錐外脂肪（Grade Ⅱ）；累及眼內(nèi)直肌、視神經(jīng)、眼球或者眼瞼皮膚（GradeⅢ）[17]。有學(xué)者在這個(gè)分級(jí)系統(tǒng)中增加1個(gè)分級(jí)，即將腫瘤侵犯眶尖定為Grade Ⅳ，這種改進(jìn)既與患者的預(yù)后密切相關(guān)，也和手術(shù)范圍相關(guān)[9]。此外，還有為制定治療方案而設(shè)計(jì)的分級(jí)系統(tǒng)[8]。

總體而言，腫瘤眶侵犯，術(shù)前采用CT和MRI進(jìn)行評(píng)估，術(shù)中借助冰凍切片進(jìn)行判斷。選用其中一種分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤眶侵犯程度的描述和相互比較。

5 眶保留和眶內(nèi)容物剜除術(shù)的適應(yīng)證

“眶內(nèi)容物剜除術(shù)（orbital exenteration,OE）”和“眶內(nèi)容物清理術(shù)（orbital clearance,OC）”有區(qū)別，前者完全切除眼眶內(nèi)容物，包括眼球、眼瞼和瞼結(jié)膜、眶脂肪、眼外肌和淚器；后者切除眼眶內(nèi)容物，但保留眼瞼和瞼結(jié)膜。醫(yī)生在確定是否保留眶內(nèi)容物（orbit preservation,OP）或者說保留眼球時(shí)，必須區(qū)分SNMs是僅侵蝕眶壁還是侵犯眶骨膜，或是更深入侵襲眶內(nèi)軟組織。在選擇OP方案時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)問題：腫瘤的安全性和所保留眼球的功能[20]。

“SNMs侵犯眶的治療問題”已經(jīng)進(jìn)行了廣泛討論，目前仍然沒有一個(gè)真正意義上的指南出爐，原因在于此類腫瘤相對(duì)少見、病理類型多樣和臨床行為復(fù)雜，導(dǎo)致很難對(duì)這一主題進(jìn)行前瞻性隨機(jī)研究[21]。

SNMs沒有侵犯眶骨膜或者侵犯范圍有限并且能手術(shù)切除者，采取OP治療。Carrau等[15]回顧性分析1977—1990年58例SNMs伴有眼眶侵犯的患者，并同時(shí)對(duì)英文文獻(xiàn)中有關(guān)SNSCCs進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：眶骨膜沒有受侵犯的37例患者接受了OP；眼眶軟組織（眶骨膜、眶內(nèi)軟組織）受侵犯的21例患者接受了OE。隨訪3年，52%的OE患者和59%的OP患者無病生存，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，局部復(fù)發(fā)率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究結(jié)果與Meta分析結(jié)果一致。因此認(rèn)為當(dāng)眶骨膜沒有被SNSCCs穿透時(shí)，OP并不會(huì)降低治愈率或局部控制率。按Iannetti分級(jí)，24例伴有眶侵犯的篩竇癌中，GradeⅠ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)分別有7例、6例和11例。GradeⅠ+Ⅱ和Ⅲ級(jí)同時(shí)伴有顱內(nèi)侵犯者各有2例，都沒有接受手術(shù)治療。在這項(xiàng)研究中，只對(duì)GradeⅢ級(jí)眶侵犯患者采取OE，OE（9例）和OP（11例）患者的5年生存率分別為62.2%和63.5%[17]。66例SNMs位于眶周或者累及眼眶，其中腫瘤侵犯眶脂肪5例、眼外肌3例、眶尖2例和眼瞼2例，共12例接受OE。其余54例進(jìn)行OP，這其中有32例行不同程度的眶骨膜切除術(shù)。隨訪2～10.5年，OE組和OP組的局部復(fù)發(fā)例數(shù)分別為4例（33.3%）和16例（29.6%）[22]。

SNMs廣泛侵及眶骨膜、眼外肌、眼球和（或）眶尖是OE/OC的絕對(duì)適應(yīng)證，如果它累及眶骨膜范圍有限，或者對(duì)新輔助化療反應(yīng)良好，組織類型是鱗狀細(xì)胞癌，一些學(xué)者主張OP，但對(duì)此仍然存在爭議[23-24]。對(duì)SNSCCs累及眶骨膜或者部分肌錐外脂肪的患者保留眼球，與眼球摘除者相比，保留眼球并沒有明顯降低總體生存率。因此，在治療方案中，只有當(dāng)腫瘤累及眼外肌、眼球或者眶尖時(shí)才考慮OE[7]。Lisan等報(bào)道93例SNMs伴眶侵犯患者，58例接受手術(shù)治療。腫瘤侵犯眼外肌、眼球或眶尖的20例患者接受OC；其余38例患者因腫瘤沒有侵犯上述部位而接受OP。OC組和OP組的局部控制率分別為70%和74%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25），兩組間5年生存率、5年無復(fù)發(fā)生存率相似。作者認(rèn)為即使腫瘤侵犯眶骨膜或肌錐外脂肪，仍然可以采取OP策略[25]。

采用單變量分析方法對(duì)52例SNMs伴眶侵犯（GradeⅢ、T4a）的患者做回顧性研究，29例OE患者5年總生存率（65.5%）明顯高于23例OP+放射治療的患者（14%）。但同時(shí)也指出，如果腫瘤影響患者雙眼，或者治療后只剩下一只功能不全的眼，不建議進(jìn)行OE，因?yàn)檫@將嚴(yán)重惡化患者的生活質(zhì)量[26]。Hoffman等對(duì)31例SNMs伴眶侵犯并且接受OE患者（T4）進(jìn)行研究，結(jié)果顯示1年和5年生存率分別為93.4%和54.1%。研究者認(rèn)為，雖然OE導(dǎo)致患者嚴(yán)重的毀容、功能障礙和心理負(fù)擔(dān)，但它確實(shí)為患者提供了可接受的短期（1年）和合理的更長的生存期（5年）。建議由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估、作出“OE”的決定[27]。

6 放化療在保留眶內(nèi)容物中的作用

SNMs累及眼眶，采用術(shù)前放療、術(shù)中對(duì)受累的眶骨膜進(jìn)行冰凍切片檢查，在大多數(shù)情況下可以安全地保留眼球[18]。一項(xiàng)研究對(duì)SNMs眶侵犯患者適當(dāng)采用誘導(dǎo)化療和內(nèi)鏡輔助手術(shù)，76.6%的患者保留了眼球，這其中96%的患者在治療后保持了眼睛功能。研究者認(rèn)為采用多模式治療方案，在可接受的腫瘤控制和保持眼功能的前提下最大程度地提高眼球保存率[9]。在一項(xiàng)研究中，26例伴有眶侵犯的上頜竇惡性腫瘤，采用手術(shù)、局部放療和化療的聯(lián)合治療方案，全部保留眼球，其中19例有滿意的眼功能。5年和10年的總生存率分別為68%和51%、局部控制率分別為66%和51%[28]。Li等研究93例SNSCCs患者，其中88例為T4、36例為GradeⅢ眼眶侵犯。72例接受手術(shù)+放療，67例接受化療。5年總生存率為57.4%，其中手術(shù)+放療組5年總生存率為62.2%、90.3%的患者實(shí)現(xiàn)OP。腫瘤侵入眼外肌或者眼球的21例患者也接受OP，其5年局部無復(fù)發(fā)生存率（LRFS）為69.5%；而OE患者的5年LRFS為57.1%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，兩者的5年生存率、5年無進(jìn)展生存率、5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率也相似。研究者認(rèn)為腫瘤侵犯眼外肌或眼球不是OP的禁忌證，術(shù)前同步放化療為渴望保留眼球的患者帶來了希望[10]。Rajapurkar等報(bào)道19例SNMs眶侵犯的患者接受顱面切除術(shù)或上頜骨切除術(shù)、OP和術(shù)后輔助放療，其中15例進(jìn)行了眼眶重建。隨訪結(jié)束時(shí)，11例患者無病生存、8例復(fù)發(fā)、16例患者眼眶無復(fù)發(fā)。在輔助放療后，所有保留的眼球仍具有滿意的功能。該研究者認(rèn)為選擇合適的患者進(jìn)行手術(shù)和輔助放療，能獲得滿意的腫瘤局部控制率和視覺功能。強(qiáng)調(diào)手術(shù)中獲得眶緣陰性、即時(shí)重建和輔助放療的重要性[29]。

對(duì)上述研究結(jié)論，也有學(xué)者認(rèn)為還需進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)。一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了誘導(dǎo)化療在SNMs治療中的作用，共9項(xiàng)研究、220例患者納入分析。其中18%的患者在治療前已經(jīng)存在腫瘤眶侵犯，最終接受了OE。誘導(dǎo)化療在SNMs治療中與其他標(biāo)準(zhǔn)治療方式有相似的總生存率。雖然這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，誘導(dǎo)化療可能會(huì)減少眼球摘除的概率，有利于那些希望保留眼球的患者，但是誘導(dǎo)化療對(duì)眼球保留和眼功能的影響尚不明確，需要進(jìn)一步研究[30]。

總之，術(shù)前誘導(dǎo)化療、術(shù)前術(shù)后放療、手術(shù)、術(shù)中冰凍切片這種多模式治療方案有助于眼球保留，但這一結(jié)論還需進(jìn)一步研究。

7 MDT在OP和OE中的作用

無論是OP還是OE，都應(yīng)該由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary teams,MDTs）共同進(jìn)行評(píng)估、決策。對(duì)OE患者，還需關(guān)注頜面重建；對(duì)OP患者，還需關(guān)注保留眼的功能[22,27,30-31]。

OP患者術(shù)中出現(xiàn)眶底的小缺損，無需進(jìn)行眶底重建；眶底的大缺損，需即時(shí)重建。重建的首要目標(biāo)是為保留的眼球提供適當(dāng)?shù)闹?；其他目?biāo)是進(jìn)行口鼻分離和恢復(fù)面部輪廓。建議多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作、個(gè)性化選擇重建方法[29]。Fleming等重申，包括耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生在內(nèi)的MDTs，聯(lián)合重建整形外科團(tuán)隊(duì)、假體專家，綜合、協(xié)調(diào)地為需要進(jìn)行OE的患者提供評(píng)估、切除和重建策略[31]。

Imola等[22]將保留眼的整體功能分為3級(jí)：1 級(jí)，功能沒有損害；2 級(jí)，功能有損害；3級(jí)，無功能。在其研究中，54%保留眼有正常眼功能，37%有部分眼功能損害，9%眼無功能。導(dǎo)致“保留眼”功能損害的最常見原因是保留的眼球錯(cuò)位，這與眶底缺損或眶底重建不足有關(guān)。因此，對(duì)全眶底切除或切除兩個(gè)或兩個(gè)以上眶壁導(dǎo)致眶壁出現(xiàn)較大的缺損，眶重建是必須的，以防止保留的眼球移位和功能障礙。此外，放療也會(huì)增加眼部并發(fā)癥，如視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、干眼和瞼外翻等。

8 結(jié)論與展望

SNMs伴眶侵犯但沒有侵犯眶骨膜，采取OP；腫瘤累及眶骨膜和肌錐外脂肪范圍有限，對(duì)新輔助化療、放療等多模式治療方案反應(yīng)良好或切緣陰性，可以考慮OP；腫瘤廣泛侵犯眶骨膜，侵犯眼球、眼外肌、眶尖者需OE。

無論是對(duì)腫瘤眶侵犯的精準(zhǔn)評(píng)估，OP和OE的適應(yīng)證，還是放化療在OP中的價(jià)值，都需要大樣本、高級(jí)別、前瞻性的臨床研究來制定一個(gè)有真正意義的臨床診斷和治療指南。