董毅 馮占輝

癲癇患者常伴有認(rèn)知功能障礙，成年癲癇患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率已高達(dá)70%[1]。癲癇患者尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，癲癇患者認(rèn)知功能障礙主要包括執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言和記憶能力等多個(gè)方面的功能障礙[2-3]。癲癇發(fā)病年齡、病灶部位、潛在的神經(jīng)病理學(xué)和抗癇性發(fā)作藥物（antiseizure medications，ASMs）等因素均與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體是一種離子型谷氨酸受體，與學(xué)習(xí)和記憶關(guān)系密切，該受體過度激活時(shí)可產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性，并在癲癇病情惡化過程中起著重要作用[6-7]。有報(bào)告顯示3,5二甲基-1-氨基-金剛烷胺鹽酸鹽（鹽酸美金剛）作為一種低親和力非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，被認(rèn)為是治療癲癇伴認(rèn)知功能障礙的有效藥物[8]。本文就鹽酸美金剛治療癲癇伴認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 癲癇伴認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素

通常認(rèn)為認(rèn)知功能障礙是由于癲癇本身引起或繼發(fā)于癲癇，然而這一觀念已經(jīng)被更新。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為癲癇發(fā)作與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生是直接或間接的雙向作用[1]。診斷為顳葉癲癇的患者更容易出現(xiàn)語(yǔ)言記憶缺損[9]。全面性發(fā)作的患者較部分性發(fā)作及部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作的患者相比，全面性發(fā)作患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[10]。ASMs產(chǎn)生的認(rèn)知功能損害與藥物劑量呈正相關(guān)[11]。新型ASMs與傳統(tǒng)ASMs相比，新型ASMs對(duì)認(rèn)知功能影響更小[12]。LIU等[13]對(duì)150例大腦皮質(zhì)發(fā)育畸形伴癲癇患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)多灶性皮質(zhì)發(fā)育畸形的癲癇患者較單純性皮質(zhì)發(fā)育畸形的癲癇患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NMDA受體功能異常與癲癇患者認(rèn)知功能密切相關(guān)，綜合41例難治性癲癇患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)具有NMDA受體亞單位抗體的21例患者中90%都表現(xiàn)出學(xué)習(xí)困難[14]。這些證據(jù)均表明病灶部位、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、ASMs和局部組織結(jié)構(gòu)損傷等因素均與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。

2 鹽酸美金剛及其藥理機(jī)制

鹽酸美金剛是一種氨基金剛烷類有機(jī)分子。作為一種低親和力NMDA型谷氨酸受體阻滯劑，鹽酸美金剛可與NMDA受體上Mg2+位點(diǎn)相作用，從而阻止該受體被谷氨酸過度激活但同時(shí)保留其正常功能[15]。LIU等[16]研究表明鹽酸美金剛可以抑制NMDA受體后通過Cdk5和GSK-3β減少軸突損傷和Tau蛋白磷酸化，從而減輕神經(jīng)元及軸突的損傷。也有研究[17]顯示鹽酸美金剛可以抑制NMDA受體后促進(jìn)了組胺能神經(jīng)傳遞的激活，從而改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能?？傊?，鹽酸美金剛主要是通過抑制NMDA受體后產(chǎn)生后續(xù)的一系列級(jí)聯(lián)效應(yīng)，從而達(dá)到對(duì)認(rèn)知功能的影響。

3 鹽酸美金剛治療癲癇伴認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)研究

2008年BARACSKAY和KHERANIZS等[18-19]評(píng)估了兩種NMDA受體拮抗劑1-苯基環(huán)己胺(1-phenylcyclohexylamine,IEM-1921)和鹽酸美金剛對(duì)于癲癇模型大鼠神經(jīng)元的保護(hù)效應(yīng)，通過大鼠腦組織病理切片染色，觀察到鹽酸美金剛組和IEM-1921組與癲癇模型組大鼠相比，海馬CA1和CA4區(qū)等處于瀕臨死亡的細(xì)胞明顯減少，這提示抑制NMDA受體可有效減少瀕臨死亡細(xì)胞，從而減輕腦組織損傷。2011年JIA等[20]發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛可以減輕癲癇模型大鼠記憶缺損及改善其空間學(xué)習(xí)能力。他們采用Morris水迷宮評(píng)價(jià)大鼠的認(rèn)知功能。結(jié)果顯示鹽酸美金剛治療組大鼠較模型組大鼠能夠更快找到水中隱藏的平臺(tái)。在平臺(tái)移除后，鹽酸美金剛組大鼠游過原平臺(tái)所在位置的次數(shù)及停留時(shí)間均多于未治療癲癇模型組，且游過原平臺(tái)位置次數(shù)接近于正常對(duì)照組。這些結(jié)果表明鹽酸美金剛的使用減輕了癲癇模型鼠的記憶損害。2015年ZAITSEV等[21]比較了兩種NMDA受體拮抗劑IEM-1921和鹽酸美金剛的抗癇性發(fā)作作用。結(jié)果顯示IEM-1921的抗癇性發(fā)作作用較鹽酸美金剛更為顯著，IEM-1921組癲癇模型大鼠癇性發(fā)作平均持續(xù)時(shí)間較未治療模型組大鼠減少82%，而在鹽酸美金剛組該數(shù)據(jù)僅為37%。然而，鹽酸美金剛可使癲癇模型大鼠死亡率從42%降低11%。該研究提示鹽酸美金剛對(duì)于癲癇發(fā)作的控制效應(yīng)是有限的，更多的是神經(jīng)元的保護(hù)作用，從而減少癲癇模型鼠的死亡率。

LAZZAROTTO等[22]進(jìn)一步探討了鹽酸美金剛用于治療皮質(zhì)發(fā)育畸形后戊四氮（pentylenetetrazol，PTZ）誘發(fā)的癲癇模型鼠，發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛可使皮質(zhì)發(fā)育畸形大鼠癲癇發(fā)作增多。在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，鹽酸美金剛的使用增加了皮質(zhì)畸形大鼠癲癇II-III、IV-V期癇性放電的次數(shù)以及IV-V期癇性放電的持續(xù)時(shí)間。發(fā)作前的腦電圖顯示鹽酸美金剛治療組大鼠小γ波和中γ波的功率譜密度與對(duì)照組相比明顯增加。結(jié)果表明單獨(dú)使用鹽酸美金剛無法控制皮質(zhì)畸形大鼠的癲癇發(fā)作，且可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作前腦電圖高頻震蕩的功率譜密度增加。因此，鹽酸美金剛用于治療皮質(zhì)發(fā)育障礙癲癇伴認(rèn)知功能障礙時(shí)可能產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)，具體機(jī)制仍不清楚。

上述實(shí)驗(yàn)中均采用PTZ建模，而KALEMENEV等[23]則采用具有同人類顳葉癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)相似特征表現(xiàn)的氯化鋰-匹羅卡品癲癇模型。采用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估大鼠認(rèn)知功能。在給鹽酸美金剛治療后的第一天，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中模型組與正常大鼠相比，攀爬和探洞的持續(xù)時(shí)間分別縮短了32%和20%，而鹽酸美金剛治療組顯示攀爬和探洞的持續(xù)時(shí)間與空白對(duì)照組基本接近，提示鹽酸美金剛改善了模型鼠探索行為的損傷。在第2、3天的Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中模型組大鼠找到平臺(tái)所需的定位距離多于第一天，而鹽酸美金剛治療組大鼠未出現(xiàn)該距離的增加，說明鹽酸美金剛避免了癲癇所導(dǎo)致的長(zhǎng)期記憶受損。

鹽酸美金剛改善癲癇模型鼠的認(rèn)知功能較為肯定，其主要機(jī)制是減少瀕臨死亡的神經(jīng)元。要注意的是，如果有皮質(zhì)發(fā)育障礙的情況，使用鹽酸美金剛要慎重，至少在皮質(zhì)發(fā)育障礙動(dòng)物研究方面的證據(jù)是無效的，甚至是反向的。

4 鹽酸美金剛治療癲癇伴認(rèn)知功能障礙的臨床研究

臨床上認(rèn)為鹽酸美金剛是治療重度癡呆的首選，但基于鹽酸美金剛作為NMDA型谷氨酸受體阻滯劑，近年來部分學(xué)者嘗試將鹽酸美金剛用于癲癇患者，臨床上確實(shí)取得了積極的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

2013年MARIMUTHU等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)為期16周的雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，評(píng)估鹽酸美金剛對(duì)癲癇伴認(rèn)知功能患者的療效，發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛可改善患者的記憶和視覺再現(xiàn)功能，提升了患者生活質(zhì)量。鹽酸美金剛的副作用較輕，僅少數(shù)患者出現(xiàn)了輕度頭痛和頭暈等癥狀。LEEMAN-MARKOWSKI等[25]發(fā)現(xiàn)對(duì)于局灶性癲癇患者，鹽酸美金剛可改善其空間注意力、執(zhí)行功能，提升生活質(zhì)量。研究人員在實(shí)驗(yàn)開始前、實(shí)驗(yàn)開始后的第13周和26周后對(duì)局灶性癲癇患者進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知測(cè)試及生活質(zhì)量評(píng)估，包括順行言語(yǔ)記憶、順行視覺學(xué)習(xí)和記憶、聽覺言語(yǔ)工作記憶、視覺空間工作記憶和癲癇患者生活質(zhì)量量表等。共有20例受試者完成雙盲過程實(shí)驗(yàn)，第13周揭盲后發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組相比，鹽酸美金剛的使用沒有使順行言語(yǔ)記憶得分明顯提高。然后開始開放標(biāo)簽階段治療，第26周時(shí)，患者在順行言語(yǔ)記憶、執(zhí)行功能、空間注意力和生活質(zhì)量方面得分較基線有顯著改善。綜合上述兩項(xiàng)研究，可明確鹽酸美金剛對(duì)于伴有認(rèn)知功能障礙的癲癇患者療效是肯定的。

為進(jìn)一步明確鹽酸美金剛是否優(yōu)于其他改善認(rèn)知功能藥物，OUSTAD等[26]選擇顳葉癲癇患者，比較鹽酸美金剛和多奈哌齊對(duì)于改善認(rèn)知功能的研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛改善患者的注意力、執(zhí)行能力和語(yǔ)言能力等方面療效更好。在第16周時(shí)，鹽酸美金剛治療組患者記憶障礙受試者視覺空間/執(zhí)行、語(yǔ)言以及時(shí)間和地點(diǎn)定向方面的得分明顯增加，且未發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛所引起的副作用。我國(guó)學(xué)者劉倩嘗試應(yīng)用鹽酸美金剛和奧氮平聯(lián)用應(yīng)用治療伴發(fā)頑固精神癥狀抗NMDAR腦炎，治療后MoCA量表評(píng)分有明顯改善，提示認(rèn)知功能得到明顯改善[27]。

鹽酸美金剛可治療苯巴比妥和左乙拉西坦等耐藥的癲癇，其可能與編碼NMDA受體亞單位的GRIN1、GRIN2A、GRIN2B和GRIN2D基因突變和癲癇表型有關(guān)[28]。如一些嬰幼兒癲癇病例報(bào)告顯示，當(dāng)癲癇患者編碼NMDA受體亞單位的基因突變時(shí)，鹽酸美金剛降低癲癇發(fā)作頻率[29-30]。雖然研究過程中未提及受試者認(rèn)知功能是否得到改善，但從癲癇患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病因素考慮，鹽酸美金剛或許可以通過改善癇性發(fā)作、減少ASMs的使用，從而避免患者認(rèn)知功能障礙的產(chǎn)生。因此臨床醫(yī)生可根據(jù)癲癇患者的基因測(cè)序結(jié)果運(yùn)用鹽酸美金剛進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化治療。

然而，我們也需要看到上述研究的不足。盡管得出鹽酸美金剛可改善癲癇患者認(rèn)知的結(jié)論，但其受試者包含各種發(fā)作類型的癲癇患者，也沒有報(bào)告病變部位和病因，研究周期較短，甚至受試者在參與實(shí)驗(yàn)過程中抗癇性發(fā)作藥物的使用也沒有詳細(xì)交代。因此，我們認(rèn)為該研究報(bào)告質(zhì)量較低。同樣，LEEMAN-MARKOWSKI等的研究中，受試者雖然是局灶性癲癇患者，但樣本量較少，患者依從性較差，藥品回收沒有報(bào)告，導(dǎo)致研究結(jié)果可信度不高。OUSTAD等研究只是比較鹽酸美金剛與多奈哌齊的效果，屬于開放式實(shí)驗(yàn)，非雙盲，結(jié)果也有不足之處。盡管研究各有不足，從總體看來，鹽酸美金剛治療癲癇伴有認(rèn)知功能障礙的效果還是明確的，且上述臨床實(shí)驗(yàn)中患者服用鹽酸美金剛后較少出現(xiàn)副作用。

5 展望

基于基礎(chǔ)研究和臨床研究，我們認(rèn)為鹽酸美金剛治療癲癇伴認(rèn)知功能障礙是有效的，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。然而，在臨床實(shí)踐中鹽酸美金剛的藥品說明書仍舊是中度至重度阿爾茨海默型癡呆，并沒有說明能夠應(yīng)用于癲癇伴有認(rèn)知功能障礙的患者，因此限制了該藥物在癲癇方面的應(yīng)用。是否需要進(jìn)一步擴(kuò)展至癲癇伴有認(rèn)知功能患者，仍舊需要癲癇?？漆t(yī)生的進(jìn)一步嘗試，增加更多的臨床證據(jù)。且需要研究人員開展更多的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)及真實(shí)世界研究來證明鹽酸美金剛治療癲癇伴有認(rèn)知功能障礙的有效性、適用癲癇類型及其副作用等。然而，也存在鹽酸美金剛對(duì)皮質(zhì)發(fā)育障礙伴有認(rèn)知功能障礙患者并無治療價(jià)值的現(xiàn)象。后續(xù)我們?nèi)孕栳槍?duì)鹽酸美金剛的具體作用機(jī)制做更多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，以確定上述實(shí)驗(yàn)中陽(yáng)性結(jié)果的內(nèi)在機(jī)制從而來指導(dǎo)鹽酸美金剛的臨床應(yīng)用。