蔣凱麗 朱澤宇 鐘平 曹立 田沃土

1 臨床資料

1.1 家系1 先證者（Ⅱ-2，圖1A），男，40歲，因“雙下肢僵硬行走困難8年”就診?；颊咦?2歲起出現(xiàn)進(jìn)行性走路困難，易摔倒，不能跑步。近兩年癥狀明顯加重，上下樓梯需攙扶，偶有飲水嗆咳，但無吞咽困難，并伴有大便失禁，偶有小便失禁。患者既往有腰椎間盤突出和副鼻竇炎病史，否認(rèn)外傷或其他慢性病史，否認(rèn)類似癥狀家族史。

體格檢查：神清，吐詞欠流利，雙眼水平細(xì)微眼震，無肌肉萎縮或疼痛，雙下肢肌張力增高，肌力5級，輪替試驗差，一字步不能，剪刀步態(tài)，四肢深淺感覺對稱無異常。雙下肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Babinski征陽性，踝陣攣陽性（表1）。

輔助檢查：頭顱磁共振未見異常；肌電圖正常，血常規(guī)紅細(xì)胞5.8×1012/L[（4.0～5.5）×1012/L]，血紅蛋白161 g/L（120～160 g/L）；葉酸12.10 nmol/L（11～54 nmol/L）。

基因檢查：抽取家系1中的患者Ⅱ-2肘靜脈外周血，進(jìn)行全外顯子測序（whole exome sequencing,WES），結(jié)果顯示SPG7（spastic paraplegia 7）基因存在復(fù)合雜合突變：c.808_809delTA（p.Y270fs*18）和c.2062C＞T（p.R688W）（圖1A），分別來自父親和母親。其中c.2062C＞T（p.R688W）為已知突變，c.808_809delTA（p.Y270fs*18）為本文新報告的突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）指南[1]，上述突變均被評為“致病”或“可能致病”。SPG7基因（NM_003119）測序圖及突變的氨基酸序列保守性分析見圖1A。

1.2 家系2 先證者（Ⅱ-2，圖1B），男，50歲，因“進(jìn)行性雙下肢僵硬行走困難3年，3個月內(nèi)反復(fù)意識喪失3次”就診?；颊咦?7歲起無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢僵硬，行走不穩(wěn)，伴有雙足底麻木感，并于行走后加重，休息時無明顯緩解。2年前出現(xiàn)口齒不清，不影響交流，無飲水嗆咳及吞咽困難，無肌肉萎縮及肌肉疼痛。3個月前，在床上休息時突然出現(xiàn)意識喪失，呼之不應(yīng)，雙眼直視，伴有小便失禁，無牙關(guān)緊閉，無明顯肢體抽搐，持續(xù)約30 min意識轉(zhuǎn)清；近2個月內(nèi)又先后發(fā)生2次意識喪失，每次持續(xù)2～3 min，此后未再發(fā)作，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“癲癇”。既往有腰椎間盤突出和雙側(cè)上頜竇、篩竇及額竇炎病史，否認(rèn)外傷傳染病史，姐姐（II-1）生前有類似癥狀，具體死因不明。

體格檢查：神清，構(gòu)音含糊，雙眼一過性水平眼震，雙下肢肌張力增高，肌力5級，指鼻試驗、跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征可疑陽性，剪刀步態(tài)，四肢深淺感覺對稱無異常，無肌肉萎縮或疼痛。咽反射減弱，雙側(cè)膝反射活躍，雙側(cè)病理征未引出，踝陣攣陽性。

輔助檢查：查頸椎MRI示C3～6椎間盤突出；腰椎MRI示L3～5椎間盤突出；頭顱MRI示小腦輕度萎縮。雙下肢肌電圖：左腓總運動神經(jīng)及右腓淺感覺神經(jīng)受損；左脛前肌、右股四頭肌神經(jīng)源性損害（表1）。

基因檢查：抽取家系2中的先證者Ⅱ-2肘靜脈外周血進(jìn)行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)SPG7基因存在復(fù)合雜合突變c.1150_1151insCTAC（p.Gly384Alafs*13）以及 c.233T＞A（p.Leu78*）（圖1B）。Ⅱ-2除了具有皮質(zhì)脊髓束損害的臨床特點外，還有反復(fù)癲癇發(fā)作病史。家族中Ⅱ-1生前也存在相似臨床癥狀，已去世未獲得相應(yīng)組織標(biāo)本。Ⅲ-1為c.233T＞A（p.Leu78*）的攜帶者（圖1B）。SPG7基因（NM_003119）測序圖及突變的氨基酸保守序列信息詳見圖1B。

2 討論

遺傳性痙攣性截癱（spastic paraplegia，SPG）是一種遺傳性皮質(zhì)脊髓束運動神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，表現(xiàn)為下肢的進(jìn)行性痙攣和無力，已知的基因亞型已超過80種[2]。其中SPG7亞型，約占AR-HSP（autosomal recessive hereditary spastic paraplegias）患者的5%[3]。單純型SPG7表現(xiàn)為雙下肢進(jìn)行性痙攣性癱瘓。復(fù)雜型SPG7除具有上述特點外，還伴有視神經(jīng)受累、皮質(zhì)和小腦萎縮、肌肉萎縮、智力發(fā)育遲緩、構(gòu)音障礙、周圍神經(jīng)病變等[4]，部分病例合并癲癇發(fā)作、帕金森樣癥狀等[5]。SPG7在全球人群發(fā)病風(fēng)險為1:100 000～9:100 000[3]。大多數(shù)患者為成年起?。òl(fā)病年齡11～72歲）[6]。

SPG7基因位于16q24.3[7]，包含有17個外顯子[8]。截止目前，我國既往已報告突變30種。全球已報告的與HSP相關(guān)的SPG7基因突變有200余種（總結(jié)見圖2）[9-26]，其中點突變124種（61.7%），缺失突變34種（16.9%），剪切突變26種（12.9%），重復(fù)突變11種（5.5%），插入突變4種（2.0%），插入缺失1種（1.0%）。最常見的致病性突變是位于11號外顯子的c.1529 C＞T（p.Ala510Val），并以11、13和15號外顯子為熱點突變區(qū)域[27]。

SPG7以常染色體隱性遺傳為主，少數(shù)報告稱本病可呈常染色體顯性遺傳[7,21,28-29]，但這些報告通常為個案，且多未經(jīng)可靠家系共分離驗證[2]，因此對于SPG7亞型是否存在常染色體顯性遺傳方式存在爭議[28]。小腦性共濟(jì)失調(diào)是SPG7的重要臨床特點之一[30]。家系1先證者除具有典型的HSP表現(xiàn)外，還合并有共濟(jì)失調(diào)和二便障礙；家系2先證者除典型HSP表現(xiàn)外，還伴有癲癇發(fā)作、周圍神經(jīng)損害、共濟(jì)失調(diào)體征，因此兩例均為復(fù)雜表型。在西班牙的HSP臨床研究中，c.233T＞A（p.Leu78*）雜合突變曾被報告可能與SPG7單純型表型有關(guān)；但在意大利的兩例相同突變雜合攜帶者中并無臨床癥狀[7]。本研究家系2中，先證者的兒子為c.233T＞A（p.Leu78*）的雜合攜帶者，目前亦無臨床癥狀。

SPG7基因在不同組織和不同生長發(fā)育階段的表達(dá)水平各異，在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的杏仁核、尾狀核、丘腦等部位高表達(dá)，而在黑質(zhì)等部位呈低表達(dá)[20]。該基因編碼的產(chǎn)物是Paraplegin蛋白[31]，定位于線粒體內(nèi)膜，在調(diào)控細(xì)胞降解錯誤折疊蛋白和核糖體生成中具有重要作用[32]。Paraplegin缺陷導(dǎo)致線粒體內(nèi)ATP合酶和呼吸鏈復(fù)合體合成障礙，致使線粒體功能失調(diào)，并引起軸突退行性改變[33]。

SPG7突變不僅可以導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱，還可導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、原發(fā)性側(cè)索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）、腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocereballar ataxia，SCA）、髓鞘發(fā)育不良性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（hypomyelinating-leukodystrophy disorders，HLD）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy,MSA）等表型[34]。此外，SPG7基因突變相關(guān)的HSP具有高度臨床異質(zhì)性[35]，如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、括約肌功能障礙、痙攣和帕金森病等[11,36-37]；部分SPG7突變與小腦性共濟(jì)失調(diào)相關(guān)[10]，例如攜帶至少一個p.Ala510Val突變的患者，更易出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)，發(fā)病年齡更遲[11]。但目前全球尚無確切的基因型-表型相關(guān)性研究證據(jù)[38]。本文報告的兩個家系均伴有共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，這是SPG7相比于其他亞型較為特殊的臨床表現(xiàn)之一[39]。

本文共檢出四種SPG7基因突變c.808_809delTA（p.Y270fs*18）、c.2062C＞T（p.R688W）、c.1150_1151insCTAC(p.Gly384Alafs*13)以及 c.233T＞A（p.Leu78*），其中c.808_809delTA（p.Y270fs*18）為新報告突變；c.1150_1151insCTAC和c.2062C＞T（p.Arg688Trp）在我國SPG7患者中已被報告[40]；c.233T＞A（p.Leu78*）位于SPG7基因2號外顯子，曾于歐洲等地被報告[7]（圖1C）。

臨床工作中，對于伴有共濟(jì)失調(diào)的HSP患者，應(yīng)首先篩查SPG7基因突變。與此同時，還應(yīng)注意與其他以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的疾病相鑒別，例如SCA和MSA-C等[41]。本病尚無有效治療方法，以對癥支持和康復(fù)訓(xùn)練為主。但已有研究使用基因治療方法對其他HSP亞型進(jìn)行干預(yù)，并在動物模型上取得了一定進(jìn)展，可能為未來本病的治療性研究提供借鑒意義[42]。

3 點評

SPG7呈常染色體隱性遺傳，是AR-HSP的常見類型之一。SPG7基因突變的形式包括移碼突變、錯義突變和缺失突變等。隨著更多病例的表型與基因型特點被報道，對該疾病的認(rèn)識與研究也在不斷深入，其臨床癥狀復(fù)雜多樣性及發(fā)病機制之謎將被解開，同時也將為其他潛在的治療靶點的研究提供新的視野。