閔妍 李子孝 王擁軍

目前神經(jīng)影像技術(shù)難以直接觀察到大腦的微血管結(jié)構(gòu)，且部分檢查有創(chuàng)，價格昂貴，不適合人群的腦血管疾病篩查。視網(wǎng)膜血管與腦血管同源，具有相似的屏障與調(diào)節(jié)功能。現(xiàn)代的眼底成像技術(shù)可以無創(chuàng)地觀察和量化眼底特征[1]，為預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、腦血管疾病[2]、心血管疾病[3]、慢性腎病[4]等系統(tǒng)性疾病的發(fā)生提供了新的證據(jù)。越來越多的研究表明：眼底特征與傳統(tǒng)的血管危險因素不同，有望成為腦血管疾病篩查與預(yù)防研究的新靶點[5]。本文從眼底特征與眼底成像概述、眼底特征與卒中的相關(guān)性及眼底特征與腦小血管病的相關(guān)性三個方面展開綜述，總結(jié)腦血管疾病中眼底特征研究的現(xiàn)狀及進展，從而指導(dǎo)臨床的篩查與預(yù)防。

1 眼底特征與眼底成像概述

根據(jù)評價對象不同可以將眼底特征分為眼底結(jié)構(gòu)特征和眼底功能特征。結(jié)構(gòu)特征包括視網(wǎng)膜血管直徑、視網(wǎng)膜病變（如動靜脈交叉征、棉絮斑、硬性滲出、眼底出血、視盤水腫等）、視網(wǎng)膜纖維層厚度及視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)等。功能特征包括視網(wǎng)膜的光敏感度、視網(wǎng)膜血流量和電活動等[6]。

眼底成像中，從檢眼鏡發(fā)展而來的眼底照相技術(shù)能夠全方面評價眼底結(jié)構(gòu)特征，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于眼底疾病及眼底特征的檢測。隨著技術(shù)進步，目前已開始有非散瞳、手持眼底成像儀及基于智能手機的眼底照相設(shè)備上市，并應(yīng)用于卒中及糖尿病相關(guān)研究，為眼底篩查提供了便利[7]。另外一種比較成熟的眼底結(jié)構(gòu)成像方式是光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT），可以提供視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像。目前被運用于血管直徑研究的主要是頻域OCT（spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT），能夠定量測量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層及其他亞層厚度，其軸向分辨率可達 1～5 μm[8-9]。

不同于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的靜態(tài)成像模式，功能評價著重于眼底血流或者電活動。其中光學(xué)相干層析血管造影術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種基于OCT的最新成像方式，利用血管中的運動顆粒（如紅細(xì)胞）引起OCT信號的變化，進而生成視網(wǎng)膜微循環(huán)的三維高分辨率血管圖，主要用于評價視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的灌注狀態(tài)[10]。視網(wǎng)膜電圖(electroretinography，ERG)對視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層及色素上皮電活動進行測量，提供了在光刺激下眼底神經(jīng)元及非神經(jīng)元的電活動信息[11]。另外還有一些新興的眼底動態(tài)功能測量方式，如激光掃描多普勒血流儀、激光散斑血流圖及視網(wǎng)膜血氧計等，更加全面地反饋了眼底血管的生理特征[12]。

2 眼底特征與卒中的相關(guān)性

2.1 眼底特征與卒中發(fā)生的相關(guān)性 研究表明眼底微血管特征以及與卒中危險因素相關(guān)的眼底病變與卒中發(fā)生顯著相關(guān)。

2.1.1 眼底微血管特征與卒中發(fā)生的相關(guān)性 ONG等[13]首次通過定量指標(biāo)評價了眼底微血管各參數(shù)與卒中發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦卒中患者視網(wǎng)膜動脈狹窄，動、靜脈彎曲度增加,提示視網(wǎng)膜動脈直徑改變對卒中發(fā)生的預(yù)測意義。隨后一項Meta分析納入了5項研究，提出視網(wǎng)膜動脈狹窄可能與卒中發(fā)生相關(guān)[14]。最新研究發(fā)現(xiàn)，局灶性及普遍性的視網(wǎng)膜動脈狹窄是腦血管疾病及短暫性腦缺血發(fā)作的獨立預(yù)測因素，同時二者能使急診首診腦血管疾病的比例分別增加5.5倍和2.6倍[15]。在眼底靜脈研究方面，社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究（Atherosclerosis Risk In Communities Study，ARIC）[16]、心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）[17]、肥胖癥與生活方式研究（Australian Diabetes,Obesity and Lifestyle Study,AusDiab）[18]、藍(lán)山眼科研究（Blue Mountains Eye Study，BMES）[19]、海貍壩眼研究（Beaver Dam Eye Study,BDES）[20]及鹿特丹研究[21]等眾多隊列研究均發(fā)現(xiàn)卒中的發(fā)生率及死亡率與視網(wǎng)膜小靜脈增寬相關(guān)，而與眼底小動脈的管徑變化無關(guān)。除此之外，視網(wǎng)膜血管口徑能夠預(yù)測長期腦血管疾病的預(yù)后，最新的meta分析顯示視網(wǎng)膜小動脈直徑較小和視網(wǎng)膜小靜脈直徑較大的人群10年隨訪腦卒中的發(fā)病率較高[22]。即使目前眾多研究表明眼底微血管直徑大小的改變與腦卒中的發(fā)生相關(guān)，但關(guān)于眼底動、靜脈直徑大小預(yù)測卒中的發(fā)生仍存在爭議，需要進一步的研究證實。

2.1.2 血管性眼底病變與卒中發(fā)生的相關(guān)性 眼底血管與腦血管都屬于高血壓、糖尿病等全身系統(tǒng)性疾病病理作用的主要靶器官。目前眾多研究發(fā)現(xiàn)，包括高血壓及糖尿病在內(nèi)的血管性視網(wǎng)膜病變與卒中的發(fā)生獨立相關(guān)。因此對血管性視網(wǎng)膜病變的早期篩查，可能有助于降低卒中發(fā)生的風(fēng)險[23]。

高血壓會損害視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)的循環(huán)，從而影響眼睛的解剖及生理功能，導(dǎo)致高血壓性視網(wǎng)膜病變[24]。為了更好地對高血壓視網(wǎng)膜病變進行分類，KEITH等[25]開發(fā)了一種嚴(yán)重程度遞增的分級系統(tǒng)，包括：①無，未發(fā)現(xiàn)眼底病變；②輕度，全身性或局灶性小動脈狹窄、動靜脈交叉征、小動脈壁混濁（銀絲或銅絲）或上述征象的綜合征象；③中度，出血（斑點狀或火焰狀）、微動脈瘤、棉絮斑、硬性滲出或上述征象的綜合征象；④重度，存在中度視網(wǎng)膜病變的征象，同時出現(xiàn)視盤腫脹，伴有嚴(yán)重的血壓升高。早期ARIC社區(qū)人群研究發(fā)現(xiàn)，高血壓性視網(wǎng)膜病變包括視網(wǎng)膜斑點狀或火焰狀出血、動脈瘤等中度高血壓視網(wǎng)膜病變與臨床卒中或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）定義的非臨床卒中事件的發(fā)生相關(guān)[16]。同時，該隊列經(jīng)過平均13年的隨訪發(fā)現(xiàn)，高血壓視網(wǎng)膜病變可以預(yù)測卒中發(fā)生的長期風(fēng)險，在高血壓控制良好的人群中，患有高血壓視網(wǎng)膜病變者相對于無高血壓視網(wǎng)膜病變者發(fā)生卒中的風(fēng)險增加[26]。

糖尿病影響血管的自我調(diào)節(jié)，同樣也會損害視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的微血管系統(tǒng)[27]。國際上根據(jù)臨床嚴(yán)重程度可以分為6期：1期，無異常；2～4期為非增值性視網(wǎng)膜病變；5期為增值性視網(wǎng)膜病變；6期為糖尿病性黃斑水腫[28]?？刂铺悄虿』颊咝难芪ｋU行動研究發(fā)現(xiàn)（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD），在Cox回歸模型中控制潛在干擾因素后糖尿病視網(wǎng)膜病變與卒中的發(fā)生獨立相關(guān)[29]。基于676例尸檢人群的研究發(fā)現(xiàn)，相比于無糖尿病性視網(wǎng)膜病變的人群，在診斷為糖尿病性視網(wǎng)膜病變的參與者中大腦深部梗死（大腦深部核團、基底節(jié)及丘腦等）的發(fā)生率增加[30]。除了典型的眼底結(jié)構(gòu)病變的相關(guān)研究，BETTERMANN等[31]首次探討了糖尿病患者眼底功能特征與腦血管功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，前驅(qū)糖尿病和糖尿病患者的視網(wǎng)膜靜脈反應(yīng)性均顯著減弱，腦血管的反應(yīng)性也隨之減弱，且這種改變可能預(yù)示著隨后卒中的發(fā)生風(fēng)險增加。

2.2 眼底特征與卒中亞型的相關(guān)性 ARIC研究發(fā)現(xiàn)動靜脈交叉征與腔隙性腦梗死（lacunar infarcts,LI）的發(fā)生相關(guān)而與其它卒中亞型無關(guān)，有動靜脈交叉征的患者LI的發(fā)病率較無動靜脈交叉征的患者高2.82倍[32]。另外，LI與其它多種視網(wǎng)膜動靜脈改變有關(guān)，LI的患者會出現(xiàn)視網(wǎng)膜小動脈狹窄、視網(wǎng)膜小靜脈增寬、視網(wǎng)膜血管彎曲度的改變等[33]。

根據(jù)Toast分型，大動脈粥樣硬化性、穿支動脈疾病性以及心源性卒中患者的視網(wǎng)膜微血管參數(shù)存在差異，在0.5～1.0視盤直徑范圍內(nèi)平均靜脈直徑＞82.23 μm可能預(yù)測大動脈粥樣硬化性卒中的發(fā)生[34]。除此之外，在健康人群中，與正常受試者相比，存在頸動脈狹窄的受試者視網(wǎng)膜中央靜脈管徑（central retinal vein equivalent,CRVE）更寬[35]，視網(wǎng)膜纖維層厚度（retinal nerve fiber layer，RNFL）更薄[36]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中央動脈管徑（central retinal artery equivalent,CRAE)降低、CRVE增加是頸動脈狹窄性卒中發(fā)生的危險因素，二者對頸動脈狹窄患者卒中的發(fā)生有一定的預(yù)測價值[37]。但是目前大多數(shù)相關(guān)研究的主觀性較強，可靠性較差，需要更精確的研究進行證實。

2.3 眼底特征與卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性 國內(nèi)卓緣圓等[38]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)卒中患者出現(xiàn)眼底小靜脈分支角度縮小以及動靜脈比值減小時，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，提出涉及眼底特征的風(fēng)險預(yù)測模型可能提高預(yù)測腦卒中復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性。由于眼底血管的特異性，眼底動脈硬化在一定程度上可直接反映腦部甚至全身動脈病變的情況，因此王競男等[39]推測，眼底動脈硬化表現(xiàn)是卒中復(fù)發(fā)的危險因素，眼底照相觀察眼底動脈硬化程度可作為預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的一個全新方式，然而這一點仍然需要臨床研究進一步佐證。

3 眼底特征與腦小血管病的相關(guān)性

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）是由于各種病因影響腦組織基本血液供應(yīng)單位，包括小動脈、穿支、毛細(xì)血管和小靜脈等組成的一組綜合征，由臨床、影像學(xué)和病理學(xué)三部分組成。目前很多研究均表明眼底病變與腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展存在一定的相關(guān)性。

3.1 腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensities，WMHs）腦白質(zhì)病變是最常見的腦小血管病的亞型，目前普遍認(rèn)為嚴(yán)重的腦室旁的腦白質(zhì)病變預(yù)示了認(rèn)知功能障礙和血管性癡呆的發(fā)生，因此對腦白質(zhì)病變的早期篩查及診斷意義重大。研究表明，視網(wǎng)膜靜脈彎曲度增加、視網(wǎng)膜動靜脈分形維度增加與深部白質(zhì)高信號體積增大有關(guān)，視網(wǎng)膜靜脈直徑的增加與腦室周圍白質(zhì)高信號的體積增加有關(guān)[40],且眼底動靜脈直徑的改變可能先于腦白質(zhì)病變的發(fā)展[41]，這意味著眼底成像可作為腦白質(zhì)病變的早期篩查工具。另外，JI等[42]，CRAE變小是室旁WMHs發(fā)生的危險因素，而CRVE增加是深部WMHs發(fā)生的危險因素，進一步揭示不同腦區(qū)WMHs的發(fā)病機制可能不同。

3.2 腦微出血 在年齡性別調(diào)整模型中，CRAE變小，CRVE變大，小動脈分形維數(shù)變小與多發(fā)性腦微出血的發(fā)生相關(guān)[43]。QIU等[44]發(fā)現(xiàn)，同時具有≥2個視網(wǎng)膜微血管征象（包括局灶性小動脈狹窄、動靜脈交叉征、視網(wǎng)膜斑點出血、微動脈瘤、軟滲出物，以及與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)的晚期視網(wǎng)膜病變）使深部腦微出血的發(fā)生率增加3倍，但這種視網(wǎng)膜病變與腦葉的微出血無關(guān),意味著不同位置的腦微出血其發(fā)生機制可能不同。

3.3 血管周圍間隙擴大 鹿特丹有研究發(fā)現(xiàn)，CRAE變小和CRVE變大與半卵圓中心和海馬區(qū)的血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS）發(fā)生相關(guān)，但與基底節(jié)區(qū)EPVS發(fā)生無關(guān)[45]，然而，此研究對象為健康人群，并且只研究了視網(wǎng)膜微血管的直徑，沒有進一步分析視網(wǎng)膜病變?nèi)鐒屿o脈交叉、血管瘤等與EPVS的相關(guān)性?；谶@項不足，黃寬寬等[46]對短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中患者基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心的EPVS進行了研究，發(fā)現(xiàn)動靜脈交叉征出現(xiàn)比例越高，眼底動脈硬化程度越嚴(yán)重，CRAE越小，EPVS的數(shù)量越多，而眼底滲出、血管瘤的出現(xiàn)比例與EPVS的數(shù)量無相關(guān)性。同樣，HERNáNDEZ-DíAZ等[47]也發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與EPVS的等級相關(guān)，然而該研究并未區(qū)分基底節(jié)、半卵圓中心及放射冠等部位的EPVS。

3.4 CSVD的總MRI負(fù)荷“CSVD的總MRI負(fù)荷”是近年來由KLARENBEEK等[48]提出的新的測量指標(biāo)，將CSVD在MRI上的不同表現(xiàn)組合在一起進行綜合評估。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、高血壓及糖尿病病程后，進一步的多元線性回歸分析顯示，視網(wǎng)膜動靜脈比值是CSVD總評分的獨立相關(guān)因素，指出CSVD總MRI負(fù)荷相比于單一的CSVD相關(guān)MRI指標(biāo)能夠更加全面并且準(zhǔn)確地評估腦微血管的病變程度[49]。最新研究發(fā)現(xiàn)，除了視網(wǎng)膜管徑與CSVD總負(fù)荷存在相關(guān)性，在缺血性腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作的患者中，基于Keith-Wagener-Barker分級系統(tǒng)的視網(wǎng)膜病變與總CSVD評分獨立相關(guān)[50]。這意味著眼底特征可能指導(dǎo)高危CSVD人群的篩查及進一步診斷。

眼底成像作為一種非侵入性的檢查手段，提供了有關(guān)腦微血管系統(tǒng)和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的獨特信息，成為互補于傳統(tǒng)神經(jīng)影像技術(shù)的篩查方法。目前的研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜動靜脈直徑、視網(wǎng)膜病變等在腦卒中發(fā)生、結(jié)局及腦小血管病發(fā)生中的預(yù)測作用。但由于目前的相關(guān)研究主觀性較強，缺乏大數(shù)據(jù)支持，許多研究結(jié)果仍存在分歧。同時，眼底特征與腦血管疾病相關(guān)的病理生理機制尚不清楚。隨著人工智能和其它技術(shù)的迅速應(yīng)用，視網(wǎng)膜眼底成像和分析技術(shù)存在廣闊的發(fā)展空間，其發(fā)展將加深人們對視網(wǎng)膜與腦微循環(huán)的認(rèn)識，有助于篩查及預(yù)防腦血管疾病。