朱斌斌 周彥伶 金陸飛 高琳琳 汪建華 盛芝仁 桂煜 姚育東 劉琳

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）表現為病程6個月以上的不可逆的進行性記憶功能障礙[1]。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）是AD的早期階段，其臨床表現不典型，但MCI和輕度的AD患者一樣可通過服用藥物諸如阿杜卡努單抗來延緩認知的下降[2]。因此AD早期診斷以及MCI的轉歸預測至關重要。近年來生物化學、遺傳學、影像學等學科的不斷進步，結合多維度參數聯合分析顯著提高了AD和MCI的早期診斷準確率[3-4]。例如著名的阿爾茲海默神經影像學計劃（Alzheimer disease neuroimaging initiative,ADNI）持續(xù)開發(fā)標準化的生物標記物，采集包括腦脊液、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）及血液等多個指標，為研究人員提供深入廣泛的數據。腦脊液采集是有創(chuàng)的手段，昂貴有輻射的PET對β淀粉樣蛋白異常沉積的檢測也尚未在臨床普及[5-6]，而磁共振檢查作為無創(chuàng)診斷AD有力的武器，已經廣泛地用來分析AD患者腦結構和功能的變化。隨著人工智能技術的逐步普及，AD分類及AD發(fā)展預測的準確率和敏感度不斷提高。本文將回顧近5年智能診斷AD的文獻，總結其方法和應用的進展。

1 磁共振智能診斷的常見模型及預處理方法

目前科研人員常用深度學習的方法來提高磁共振影像對AD分類的訓練效果。通常采用有監(jiān)督和無監(jiān)督模式。有監(jiān)督的訓練有輸入有輸出，比如線性回歸、決策樹、神經網絡、支持向量機（support vector machine,SVM）、Resnet-18、GoogleNet等；無監(jiān)督的訓練只有輸入沒有輸出，比如堆棧自編碼網絡（stacked auto-encoder network,SAE）模型及聚類算法如k-means、主成分分析（principle component analysis,PCA）、高斯混合模型（gaussian mixture model,GMM）等[7]。卷積神經網絡（convolutional neural network,CNN）解讀腦磁共振影像來分類和預測AD轉變存在一定的局限，因為醫(yī)學圖像的數據集通常較小，且數據庫缺乏大樣本量有規(guī)則的訓練，因此研究者往往不能直接訓練一個隨機初始化的深度學習模型。大部分情況下，研究者首先通過監(jiān)督學習或非監(jiān)督學習來預訓練神經網絡；再將預訓練完成的網絡作為特征提取器提取特征,或者微調預訓練完成的網絡以進行相應地醫(yī)學圖像分析。常用的神經網絡模型包括前饋神經網絡、堆棧式自動編碼器（stacked convolutional autoencoders,CAE）、深度信念網絡以及圖卷積網絡（graph convolutional neural network,GCNN）、CNN和循環(huán)神經網絡（recurrent neural network,RNN）。

對于結構MRI圖像的細節(jié)處理，需要我們對T1加權MRI數據進行預處理。常用的軟件有SPM12、FreeSurfer工具箱等。主要步驟包括去噪、數據擴增（例如移位、旋轉、剪切、縮放）以及特征表征的提取，而后者一般包括基于全腦感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）的體積測量和基于局部高維形態(tài)學分析的測量，但這些測量結果維度很高，數據容易過度擬合。LIU等[8]提出了一種新穎的深度特征學習（landmark based deep feature learning,LDFL）框架，用于從MRI中自動提取補丁的表示，該框架自動診斷阿爾茨海默病的準確率可達90.56%。QIU等[9]研究采用隨機補丁樣本進行分析，構建了從局部大腦結構到多層感知疾病概率的高分辨率地圖，取得96.8%的AD分類準確率。

2 MRI深度學習在MCI患者的智能診斷應用

2.1 MCI和正常對照的分類 靜息狀態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）構建全腦功能連接（function connection,FC）網絡（或大腦連接組），并提取基于功能連接特征來區(qū)分MCI和正常對照（healthy control,HC）。采用功能磁共振各個功能連接信息集成到基于組稀疏表示（group sparse representation,GSR）的網絡構建框架中，實現更高的組間可分離性，這種MCI與HC的分類準確率達到88.5%[10]。CAO等[11]通過從MRI圖像中選擇一些2D切片，提取代表2D局部信息的特征，這些特征與代表從3D圖像中獲取的3D全腦信息的功能相結合，以訓練一種多視圖多模型的學習框架，最后得到87.5%的準確率。

2.2 進展型與穩(wěn)定型MCI的智能分類 由于進展性MCI（progressive MCI,pMCI）可以發(fā)展為AD，而穩(wěn)定性MCI（stable MCI,sMCI）不會進展，因此臨床上鑒別MCI亞型非常重要。SPASOV等[12]采集多個維度的患者信息，包括結構MRI和心理認知量表以及載脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE4）基因特征及人口統(tǒng)計學基線信息，得出區(qū)分pMCI和sMCI的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）的曲線下面積（area under curve,AUC）為0.925，準確率為86%。該項研究采用多任務同步的方法，有助于識別MCI向AD的轉換概率以及AD與健康對照的區(qū)分。ZENG等[13]用Freesurfer軟件對29例pMCI，52例sMCI和102名正常對照進行縱向研究發(fā)現，在基線水平pMCI患者的雙側下丘腦，齒狀回的分子層和顆粒細胞層、海馬角（邊內回）和右側海馬尾的體積均小于sMCI患者，而且pMCI患者顯示出比sMCI患者更快的海馬亞區(qū)體積丟失（在雙側下丘腦和齒狀回分子層）。隨著FreeSurfer這個開源軟件包的使用普及，對于AD患者橫截面和縱向研究分析將會不斷深入。

2.3 可轉化為AD的MCI（cMCI）與不轉化AD的MCI（ncMCI） 既往研究基于單個3D T1加權圖像，采用CNNs來區(qū)分c-MCI和s-MCI患者，其準確率高達75.1%[14]。從不同分類角度而言，可轉化成AD的MCI（cMCI）和進展型的MCI（pMCI）都是早期干預的重點對象。SUK等[15]在對可轉換MCI（MCI-C）和非轉換MCI（MCI-NC）進行分類的任務中采用監(jiān)督與非監(jiān)督2種方法訓練樣本，得出83.3%分類準確率。許多研究發(fā)現在cMCI與ncMCI分類任務中，最具鑒別性的腦區(qū)不完全與AD和HC的分類腦區(qū)重合，如吻側區(qū)和前顳上溝中顳回以及海馬尾等[16-17]，由此可見單純深度學習方法分析磁共振圖像來鑒別有轉化可能的MCI存在一定的局限性。RASERO等[18]使用多元距離矩陣回歸（multivariate distance matrix regression，MDMR）分析來表征MCI和AD受試者的結構連接模式，發(fā)現AD-ncMCI和AD-cMCI之間六個結點均具有重要意義，并且這些結點形成了一個相連的大腦區(qū)域（對應于海馬、杏仁核、海馬旁回、平頂極、額眶皮層、顳極和下皮層），繼而降低了MCI中的連接強度。未來需要更多的研究把深度學習方法和腦連接高級分析結合起來共同提高cMCI的識別率。

2.4 早期 MCI（EMCI）與晚期MCI（LMCI）分類 EMCI被認為是AD發(fā)病的起點。準確可靠地診斷MCI可以幫助醫(yī)師確定哪些患者癡呆癥狀有進展，并為患者提供治療的條件和機會。GORJI等[19]采用 CNN對 600名 HC、EMCI和LMCI患者的MRI圖像進行分類，智能區(qū)分EMCI與LMCI的最高分類靈敏度為91.48%，特異性94.82%，準確率93%。RAMZAN等[20]利用Resnet18架構使用單通道輸入從頭開始訓練網絡，使用擴展的網絡體系結構進行帶或不帶微調的遷移學習，并通過殘差神經網絡進行AD分類，得出EMCI與LMCI分別97.38%與97.43%的分類準確率。KAM等[21]通過對rs-fMRI的靜態(tài)和動態(tài)的腦功能網絡進行CNN分析，得出其診斷EMCI的準確率比傳統(tǒng)方法高10%。隨著卷積神經網絡的不斷進步，未來功能磁共振的研究有望進一步通過提升這種高維度的、基于像素功能連接時空模式識別來提高EMCI的準確率。

3 MRI深度學習在AD患者的智能診斷應用

MRI深度學習的智能診斷包括三個方面：分別是AD與正常對照的分類診斷，AD與pMCI患者的分類診斷，以及MRI深度學習在MCI患者向AD轉變的預測。就AD與正常對照鑒別而言，從對大腦感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）的直方圖描述腦特征[28]，到把結構MRI和彌散張量成像DTI數據結合起來，通過CNN的方法得出其主要指標灰質容積和平均擴散率（mean diffusion，MD）的組合，將AD與健康對照區(qū)分準確率從88.9%提高到93.5%[16]；就AD與輕度認知障礙鑒別而言，學者通過綜合殘差學習、預先訓練和遷移學習的方法，得到了相比傳統(tǒng)2D-CNN與3D-CNN模型分類更為精確的結果[27]；就MRI深度學習在MCI向AD轉變的預測而言，有研究基于T1相MRI序列深度學習磁共振進行智能分析時，將患者年齡與認知量表評分納入分析可以提高對MCI向AD轉化的預測。WEE等[26]從皮質厚度的CNN分析角度準確預測了75%～92%患者從晚期MCI轉化到AD，未來需要更多的研究來比較基于體素的分析和基于皮質厚度的分析在MCI向AD轉化的預測效果。具體參見表2。

表2 基于磁共振影像深度學習在阿爾茨海默病的應用相關文獻總結

4 總結和展望

在AD的智能診斷實際開展過程中，人們需要解決MRI圖像種類多、差異難融合，正常衰老和AD患者大腦結構之間存在相似性，以及患病個體之間存在差異性等客觀困難，同時還需要克服模型容易過擬合的現狀，以便于提高分類和預測AD的準確率，目前常用的策略：第一，優(yōu)化CNN結構，如Siamese卷積神經網絡(SCNN)[34]，它能夠在小樣本影像圖像分析得出AD不同階段分類的結果[34]。GOCERI等[35]把基于Sobolev梯度的優(yōu)化算法與3D CNN拓撲結合應用于阿爾茨海默病的診斷，得出了鑒別AD與正常對照98.06%的準確率，可以說是優(yōu)化智能診斷的典范。第二，采用遷徙學習的策略，也就是采用多樣的算法與模型來區(qū)分AD的亞型。如RAMZAN等[20]對rs-fMRI采用3種基于Resnet-18的神經網絡來區(qū)分AD的不同階段，發(fā)現其中OTS這種遷移學習的預測準確率平均高達97.92%。

當深層的網絡難以訓練時，增加的層數無法更好地機器學習，殘差網絡的出現解決了深度網絡開始收斂時準確率下降的問題[20]。CHEN等[36]利用VoxResNet這種殘差網絡成功解決了訓練深度網絡時緩解退化問題，同時實現了精確的大腦分割。Abrol利用改良的深層殘留神經網絡（ResNet）在研究從MCI到AD進展的特定應用，進行域遷移學習在AD和控件上進行額外的訓練。與傳統(tǒng)支持向量機和堆疊式自動編碼器框架相比，Resnet體系結構顯著提高了預測性能[37]。這些探索為將來AD的精準智能診斷打下了基礎。

綜上所述，深度學習訓練和多層神經網絡測試能夠學習復雜的磁共振圖像結構和實現高水平的特征提取，越來越廣泛地應用在AD智能診斷上。盡管結合PET和腦脊液生物標記物樣本的診斷信服力高，但是日常臨床中不易同時獲得這些數據，隨著各種人工智能輔助分析軟件的不斷升級[38]，技術人員采用數據擴增，遷移學習以及殘差網絡等策略，有望實現對于小樣本的MRI圖像進行智能診斷，最終結合臨床數據，獲得較高的AD分類和預測準確率。

我們希望更多的MRI研究來提升AD智能診斷準確率，如能與傳統(tǒng)有創(chuàng)的預測診斷方法形成顯著的優(yōu)勢，將為AD早期高效的診斷以及積極干預提供實踐依據。

致謝：本文得到了寧波大學智能研究院姚育東院士的指導，并在汪建華教授、王欽文研究員和周玉平教授的指導下撰寫提綱。