楊惠蘭，徐桂芝，王宏斌

1.省部共建電工裝備可靠性與智能化國家重點實驗室，天津 300130；2.河北省生物電磁與神經(jīng)工程重點實驗室/河北工業(yè)大學(xué)電氣工程學(xué)院，天津 300130

前言

經(jīng)顱磁刺激是一項應(yīng)用較為廣泛的非侵入性神經(jīng)刺激技術(shù)，用于調(diào)節(jié)人類大腦的神經(jīng)活動，具有無創(chuàng)、不接觸、無痛等優(yōu)點。通過放置在頭皮上的線圈產(chǎn)生有效通過顱骨的磁場，激活或抑制人體神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)元放電活動。1985年，Baker等［1］成功將通電線圈用于刺激人體大腦。自此，經(jīng)顱磁刺激技術(shù)開始迅速發(fā)展。近年來，經(jīng)顱磁刺激已成為一種很有前途的物理治療工具，常用于各種神經(jīng)疾病和精神疾病的診斷和治療，如中風(fēng)［2-4］、帕金森?。?-7］、耳鳴、癲癇和抑郁癥等。

為了模擬大腦中神經(jīng)元對磁刺激的真實反應(yīng)，采用建模仿真的方法，結(jié)合生物學(xué)上真實神經(jīng)元的電學(xué)和化學(xué)信息，在具有解剖結(jié)構(gòu)的頭部模型上計算出電流或電場用于模擬神經(jīng)反應(yīng)的皮層神經(jīng)元輸入。這些神經(jīng)元和頭部模型之間的耦合被稱為多尺度計算模型，可以預(yù)測絕對刺激閾值和線圈定向效應(yīng)。因為耦合具有一定的難度，所以多尺度計算模型仍然是當(dāng)前研究的一個熱門領(lǐng)域。經(jīng)顱磁刺激多尺度建模一般分為兩個步驟，第一步宏觀上求解磁刺激產(chǎn)生的電磁場分布；第二步將電場結(jié)果耦合神經(jīng)元模型。

1 磁刺激感應(yīng)電磁場建模仿真

磁刺激的數(shù)學(xué)理論基礎(chǔ)為電磁場麥克斯韋方程，利用標(biāo)量磁位與矢量磁位，在邊界條件限制的情況下，由麥克斯韋方程組求出磁場的數(shù)值解，得到磁刺激下磁場和感應(yīng)電場的分布。求解方法最常用的是有限元法，其他方法還有邊界元法、有限差分法等。

1.1 頭模型的建立

最初的頭部仿真模型較為簡單，基于簡化的對稱二維平面模型或者對稱三維模型。在理論模型中，Rush 等［8］提出用三層球模型代替頭皮、顱骨和腦組織，每層賦予相應(yīng)的組織電導(dǎo)率，該模型在電刺激和磁刺激的電場理論計算中都得到廣泛應(yīng)用［9-10］。然而，簡化的球頭模型不僅在形態(tài)上與真實大腦相差太大，而且在磁刺激電場分布上存在很大誤差。球形頭模型預(yù)測了經(jīng)顱磁刺激引起的徑向電流的缺失，這錯誤地證明了只有與皮質(zhì)表面相切的間神經(jīng)元在經(jīng)顱磁刺激時受到刺激，而現(xiàn)實的頭部模型卻顯示了相反的結(jié)果［11］。

隨著成像技術(shù)與圖像處理軟件的發(fā)展，簡化的球頭模型逐漸被基于醫(yī)學(xué)圖像建立的頭模型所取代［12-16］，這種真實的頭部模型準(zhǔn)確地描述了大腦皮層形狀，甚至在頭模型中增加真實尺寸的細(xì)胞級別的皮層柱模型［14］。對皮層表面結(jié)構(gòu)的精確描述，是建模的一個難點。皮質(zhì)改變的影響主要發(fā)生在腦脊液-灰質(zhì)邊界附近。腦脊液越薄的地方電場強(qiáng)度值越大。皮層腦溝在1.5 mm 以下的溝槽寬度的改變不會顯著改變?nèi)X的電場分布，但會導(dǎo)致電場在腦回頂部變得更加集中，并增加了這些位置的絕對電場強(qiáng)度［17］。在經(jīng)顱磁刺激的頻率范圍內(nèi)，不同的組織層幾乎是解耦的，改變一層的電學(xué)性質(zhì)并不影響相鄰層的電場分布［18］。因此，根據(jù)興趣區(qū)域，合理選擇頭部建模的復(fù)雜程度，有效利用計算資源，也是磁刺激仿真中的一個重點。SimNIBS 是一個用于模擬經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激的免費開源軟件包，可以用來建立基于醫(yī)學(xué)圖像的真實大腦皮質(zhì)模型［19］。

1.2 腦組織各向異性對感應(yīng)電場的影響

大腦中不同的組織類型和不同的纖維取向?qū)е铝穗妼?dǎo)率分布的不均勻性和各向異性，對誘導(dǎo)電場的空間分布有很大的影響，從而決定了誘導(dǎo)電場的作用機(jī)制［20］。在模型中引入各向異性，尤其是電導(dǎo)率的各向異性，是提高模型組織特性準(zhǔn)確性的一個重要手段。大腦中存在的組織異質(zhì)性和各向異性水平可以顯著改變腦組織中誘導(dǎo)電場的分布［21］。De Lucia等［22］采用擴(kuò)散張量成像技術(shù)得到各向異性電導(dǎo)率信息，對頭部三維模型進(jìn)行了有限元模擬。結(jié)果表明，各向異性對刺激位置及其強(qiáng)度影響不大。它對感應(yīng)電場的空間分布有較大的影響，產(chǎn)生的差異約為最大感應(yīng)電場的10%。此外，在計算中加入纖維各向異性時，受磁刺激影響的面積比各向同性模型略大。De Geeter等［23］基于T1加權(quán)和彌散加權(quán)的磁共振圖像，建立了一個包含真實幾何結(jié)構(gòu)和真實彌散各向異性組織特性的頭部模型，結(jié)果表明，磁刺激下各向異性對最大感應(yīng)電流和電場的影響分別為32%和19%。這種精細(xì)化的模型不僅可以更準(zhǔn)確地模擬經(jīng)顱磁刺激和其他腦電磁場相互作用時的場分布，而且有助于更好地理解電生理水平上電磁相互作用的結(jié)果。

1.3 線圈的設(shè)計

經(jīng)顱磁刺激線圈類型、線圈陣列、線圈位置和線圈方向都會對感應(yīng)電場產(chǎn)生影響，線圈的聚焦性與穿透性是線圈設(shè)計中必須考慮的兩個因素。最早的經(jīng)顱磁刺激系統(tǒng)使用的是圓形線圈，圓形線圈刺激強(qiáng)度大，但聚焦性差。目前最常用的是8 字形線圈［24］，兩個線圈中的電流方向相反，線圈中間聯(lián)合處磁感應(yīng)強(qiáng)度最大。8 字形線圈刺激面積小，聚焦性好，但刺激深度較淺。除了圓形和8字形這兩種常用的線圈，還有雙錐形線圈、深部刺激線圈（H線圈）、帽形線圈等線圈。Deng 等［10］分析了50 種類型的線圈，認(rèn)為8 字形線圈是電場聚焦度和穿透深度權(quán)衡最好的一種線圈類型。通過增加導(dǎo)磁塊和導(dǎo)電塊、屏蔽板和鐵芯，均可以提高經(jīng)顱磁刺激線圈的聚焦性［25-27］。實驗動物科學(xué)是通過對動物本身生命現(xiàn)象的研究進(jìn)而推用到人類的科學(xué)，近年來，動物用經(jīng)顱磁刺激線圈的設(shè)計與開發(fā)較為缺乏，殷濤團(tuán)隊通過建立大鼠頭部模型，設(shè)計了大鼠經(jīng)顱磁刺激實驗專用線圈［28］，有望促進(jìn)小動物經(jīng)顱磁刺激研究。

2 磁刺激細(xì)胞跨膜電位建模仿真

1957年，Schwan［29］推導(dǎo)了靜電場下細(xì)胞跨膜電位的計算模型。1983年，Schwan［30］建立了外加時變場作用下的圓形單細(xì)胞膜電壓計算模型。2001年，Gimsa 等［31］建立了外加時變場作用下的橢圓形細(xì)胞膜電位計算模型，并推導(dǎo)出細(xì)胞膜電導(dǎo)率不為零的圓形細(xì)胞膜電壓計算模型。盡管許多研究已經(jīng)研究了不同影響因素的跨膜電位分布［32］，比如電場頻率，不均勻電場，細(xì)胞方向，細(xì)胞形狀（球形、橢圓形、圓柱形以及不規(guī)則形狀）對跨膜電位的影響［32-35］，但對于神經(jīng)元組織中磁誘導(dǎo)的膜電位，還沒有直接的分析方法。此外，其對組織非均勻性的依賴性尚未完全闡明。Ye等［36］推導(dǎo)出一個由低頻磁場誘導(dǎo)的球形神經(jīng)元結(jié)構(gòu)跨膜電位解析表達(dá)式，研究了組織非均勻性對細(xì)胞極化的影響。1996年，Nagarajan 等［37］推導(dǎo)出磁刺激廣義電纜方程，并明確確定了不同應(yīng)用磁場分量對激勵的貢獻(xiàn)。Ye等［38］利用無髓鞘軸突模型，提供了一個跨膜電位在空間均勻、時間可變的磁刺激下的解析表達(dá)式，表明組織特性可能在決定磁刺激下軸突激活的有效性方面發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的電纜方程只能用于描述縱向電場中外周神經(jīng)的興奮，無法描述外周神經(jīng)在橫向電場作用下的興奮。于輝等［39］通過增加一項膜電流來表示徑向電流對有髓鞘軸突的作用，但這種方法夸大徑向電流的作用，不能準(zhǔn)確表示徑向電流對神經(jīng)元的作用。Wang等［40］通過將橫向電場分量與徑向電場分量納入而改進(jìn)了電纜方程，為磁刺激模擬中的應(yīng)用提供了嚴(yán)格的理論基礎(chǔ)和改進(jìn)的理論依據(jù)，利用這一理論框架，量化了橫向極化和神經(jīng)波動對激活閾值的影響。

3 磁刺激神經(jīng)元響應(yīng)建模

單神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本組成單位，單個神經(jīng)元對大腦功能的貢獻(xiàn)似乎微不足道。但是，實驗表明，單個神經(jīng)元可以防止冗余，使信息清晰［41］。受刺激的單個神經(jīng)元不僅影響周圍神經(jīng)元的激活與抑制，甚至影響動物的行為［42］。單個錐體神經(jīng)元的放電序列將周圍神經(jīng)元在時間和空間上級聯(lián)起來。經(jīng)顱磁刺激在單細(xì)胞水平上對神經(jīng)活動的興奮性或抑制性影響還不能明確。經(jīng)顱磁刺激可以對神經(jīng)元產(chǎn)生多種影響，在體和離體實驗中發(fā)現(xiàn)最常見的現(xiàn)象是經(jīng)顱磁刺激引起神經(jīng)元和神經(jīng)元亞群的動作電位爆發(fā)［43］。磁場對細(xì)胞的增殖分化、DNA、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度和離子通道活性具有不可忽視的影響。經(jīng)顱磁刺激脈沖引起神經(jīng)元電壓門控鈉離子通道的瞬時激活，并在接近閾值電壓時顯著增加神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)電流，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激還導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的延遲增加［44］。通過反轉(zhuǎn)線圈進(jìn)行磁刺激后發(fā)現(xiàn)，由前到后的（AP 方向）電流同樣能夠引起神經(jīng)元電活動的爆發(fā)，但是響應(yīng)幅值明顯低于標(biāo)準(zhǔn)的由后到前的（PA方向）電流［43］。

對經(jīng)顱磁刺激的仿真最初只是利用皮層模型模擬磁刺激感應(yīng)電場在皮層結(jié)構(gòu)上的分布［45］，但是，磁刺激感應(yīng)電場建模研究只能宏觀上分析磁場的分布情況，不能反映磁場對大腦實際的作用效果。人們開始在單細(xì)胞模型上研究磁刺激對神經(jīng)元的影響［46］，通過模擬單個神經(jīng)元不同形態(tài)，發(fā)現(xiàn)直軸突比彎曲軸突閾值更低［47］，軸突直徑的增大會降低刺激閾值，樹突直徑對閾值影響不大［48］。2005年，Esser 等［49］第一次通過考慮皮層回路的復(fù)雜性來模擬經(jīng)顱磁刺激效應(yīng)的模型。早期，利用擠塑板模型描述大腦皮層的溝壑，代替簡化的皮層模型；由于神經(jīng)元形態(tài)的三維重建比較困難，人們多使用簡化的直軸突進(jìn)行建模［48］。使用這兩種簡化的模型進(jìn)行多尺度耦合建模降低了耦合難度與計算難度［20,50］，同時又可以了解皮層結(jié)構(gòu)對刺激的反應(yīng)。Salvador 等［51］通過建立12 種不同類型神經(jīng)元模型與簡化大腦皮層模型的耦合，模擬了神經(jīng)元在不同部位受到刺激，結(jié)果表明：不同類型神經(jīng)元的刺激閾值取決于脈沖波形和相對電流方向［51］。隨著核磁共振等成像技術(shù)的發(fā)展，人體頭部的結(jié)構(gòu)可以生成逼真的三維模型，人們開始在真實的大腦皮層結(jié)構(gòu)上進(jìn)行磁刺激仿真多尺度建模。Goodwin 等［534］使用錐體細(xì)胞及其軸突模型來模擬一個包含2 000 個神經(jīng)元的皮質(zhì)斑塊，并對經(jīng)顱磁刺激中24 種不同方向線圈產(chǎn)生的電場響應(yīng)進(jìn)行計算，結(jié)果表明單個神經(jīng)元的興奮性隨線圈方向的改變而變化［52］。2016年，Seo 等［54］研究了磁刺激下電場是如何激活不同神經(jīng)元類型的形態(tài)細(xì)節(jié)模型的，預(yù)測不同線圈方向的神經(jīng)激活模式與實驗結(jié)果一致。單個神經(jīng)元的激活閾值和神經(jīng)元復(fù)雜形態(tài)上單個動作電位的精確起始點不同。皮層第3 層錐體神經(jīng)元通常比第5 層錐體神經(jīng)元更容易被刺激，激活區(qū)域的差異取決于線圈的方向。動作電位主要產(chǎn)生于皮層錐體細(xì)胞的軸突起始段。上述建模研究多是基于簡化的軸突模型，而皮層內(nèi)軸突的三維幾何結(jié)構(gòu)對于精確耦合電場尤為重要。2020年，杜克大學(xué)Aberra等［55］建立了形態(tài)逼真的神經(jīng)模型，并將其與人頭有限元模型中計算的經(jīng)顱磁刺激誘導(dǎo)電場相結(jié)合，用脈沖波形和電流方向的幾種組合來量化皮層對經(jīng)顱磁刺激的響應(yīng)。結(jié)果表明：神經(jīng)激活在很大程度上是由場強(qiáng)度驅(qū)動的，而不是垂直于皮層表面的場分量。改變誘導(dǎo)電流的方向會導(dǎo)致激活區(qū)出現(xiàn)與波形相關(guān)的移位［56］。這些研究通常是在NEURON仿真環(huán)境中進(jìn)行（NEURON 是由耶魯大學(xué)開發(fā)的專門進(jìn)行神經(jīng)元仿真的軟件）。

另一方面，基于數(shù)學(xué)模型的神經(jīng)響應(yīng)模型，可以從非線性動力學(xué)角度分析神經(jīng)元的響應(yīng)特性，有助于人們理解神經(jīng)元對外加刺激的編碼機(jī)制。神經(jīng)元模型分為兩大類，第一類是現(xiàn)象類神經(jīng)元模型，其中最簡單的是Leaky IF神經(jīng)元模型，其利用一個電容和電阻表示神經(jīng)元模型；第二類是生物物理神經(jīng)元模型，如經(jīng)典的Hodgkin-Huxley（HH）模型。1952年，HH模型的創(chuàng)立是神經(jīng)科學(xué)一個里程碑式的成果［57］。但是，由于HH神經(jīng)元模型比較復(fù)雜，計算時間較長，研究人員又陸續(xù)提出其他神經(jīng)元模型，如FHN模型、ML模型和HR模型等。當(dāng)神經(jīng)元處在一個磁場環(huán)境中或者受到磁場刺激時，對細(xì)胞膜電位產(chǎn)生一個擾動［29］，將這個膜電位擾動添加到神經(jīng)元模型上作為磁場的影響因素，在此基礎(chǔ)上研究磁場對神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影響［58］。在Schwan模型的基礎(chǔ)上，將考慮神經(jīng)元極化后的跨膜電位納入到神經(jīng)元膜動力學(xué)模型中，研究極低頻磁場擾動下單個神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的響應(yīng)［59-61］。細(xì)胞膜可以表示為一個并行電路，通過電路的總電流可以被描述為所有離子電流和那些由于非特異性離子泄漏而產(chǎn)生的電流的總和。Isakovic等［62］通過考慮動作電位的時空遞進(jìn)，即軸向電流傳播產(chǎn)生的下一個軸突段的電流密度；并考慮離子變化和軸向電流以及縱向電流，在此基礎(chǔ)上，得到了一個描述神經(jīng)元作為可興奮細(xì)胞特性的耦合常微分方程組，并模擬了神經(jīng)纖維周圍的非均勻電磁場及其與神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞的相互作用［62］。馬軍團(tuán)隊［63］基于憶阻器概念，將磁通作為方程變量納入神經(jīng)元模型，建立了電離輻射下新的神經(jīng)元模型，根據(jù)改進(jìn)的神經(jīng)元模型，外部刺激可以使神經(jīng)元產(chǎn)生多種模式電活動，這表明神經(jīng)元可以自適應(yīng)地選擇合適的模式進(jìn)行電活動。Wu等［64］提出將神經(jīng)元視為一個復(fù)雜的帶電體，考慮電磁場的作用，分別用磁通和電荷來描述磁場和電磁感應(yīng)的變化，建立了一個新的神經(jīng)元模型。

4 存在的問題和未來展望

經(jīng)顱磁刺激感應(yīng)電場分布的建模仿真多是基于正常人體大腦組織，研究發(fā)現(xiàn)，許多神經(jīng)類疾病患者的大腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯變化，如阿爾茨海默病和中風(fēng)是由大腦皮層的真實幾何變化引起的。在這些病變的大腦中，由經(jīng)顱磁刺激引起的誘導(dǎo)場將產(chǎn)生變化，目前的研究表明，即使是很小的改變也能引起相關(guān)的影響。對病變大腦進(jìn)行建?？梢詭椭私獯糯碳ぷ饔孟禄疾〈竽X的場分布，有助于我們進(jìn)行精準(zhǔn)的疾病治療和刺激模式的選擇。因此，非健康人體頭腦建模是迫切需要并且尤為重要的。另一個目前還沒有解決的問題：由于神經(jīng)元之間的連接，磁刺激會激活更深的皮層網(wǎng)絡(luò)，所以經(jīng)顱磁刺激的實際激活區(qū)域與仿真結(jié)果之間存在差異。另外，動物實驗用經(jīng)顱磁刺激線圈的設(shè)計和開發(fā)也是目前亟待解決的問題。

傳統(tǒng)的單神經(jīng)元模型和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)大都基于正常神經(jīng)元，然而對正常型神經(jīng)元模型和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析不能夠準(zhǔn)確地指導(dǎo)患病人體大腦的神經(jīng)刺激模式，因此，建立缺陷型單神經(jīng)元模型及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)同樣是未來研究的一個方向，它可以幫助我們理解異常神經(jīng)系統(tǒng)的刺激響應(yīng)。將病變大腦模型和缺陷型神經(jīng)元模型進(jìn)行耦合，建立疾病型大腦磁刺激多尺度建模是未來多尺度建模的一個方向。磁場的作用機(jī)制指導(dǎo)著磁刺激的建模與仿真，確定作用機(jī)制才能合理的將磁場擾動納入神經(jīng)元方程和改進(jìn)電纜模型。磁場的生物效應(yīng)既是一種生物現(xiàn)象也是一種物理現(xiàn)象，所以磁場作用機(jī)制的解釋離不開現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，也離不開生物學(xué)與物理學(xué)的發(fā)展。