魏瑞賢，米登海，楊麗霞，崔陽(yáng)陽(yáng)

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050)

近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率和患病率持續(xù)上升，是最普遍的慢性疾病之一。糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)成為日益突出的全球性問(wèn)題，威脅著人們的健康，增加了社會(huì)的醫(yī)療成本。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為其主要并發(fā)癥之一，是糖尿病高致殘率和病死率的主要原因之一，同時(shí)也是蛋白尿和非蛋白尿在終末期腎病病變過(guò)程中形成的主要原因[1]。DN以腎功能進(jìn)行性減退和不同程度蛋白尿?yàn)橹饕卣鳌Ｄ壳皩?duì)于DN的治療以飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整為基礎(chǔ)，通過(guò)控糖、調(diào)脂及控壓等手段進(jìn)行調(diào)節(jié)。透析和腎移植等終末期腎衰竭的治療方法具有價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)頻發(fā)、腎源緊缺等缺點(diǎn)[2]。腎間質(zhì)纖維化是DN進(jìn)行性發(fā)展的結(jié)果，也是終末期腎衰竭發(fā)生的主要病理因素，主要病理特點(diǎn)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積聚[3]。腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是腎間質(zhì)纖維化過(guò)程中的重要病理變化，若在早期對(duì)其進(jìn)行積極防治或能延緩DN的發(fā)病過(guò)程[4]。筆者通過(guò)回顧DN相關(guān)研究進(jìn)展，對(duì)中醫(yī)藥治療DN進(jìn)行闡述，以期為中醫(yī)藥治療DN提供新方法，為科研工作提供新思路。

1 病因病機(jī)

傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典著作中并無(wú)“糖尿病腎病”稱謂，現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)DN的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“關(guān)格”“腎消”“水腫”“尿濁”等范疇[5]?！跋省倍衷凇端貑?wèn)·奇病論篇》中第一次提及，原文曰：“肥者，令人內(nèi)熱……轉(zhuǎn)為消渴。”在《太平圣惠方》中提到“三消者，本起腎虛”，認(rèn)為人以腎為先天之本，是五臟六腑陰陽(yáng)之根本，故腎虛導(dǎo)致五臟精液枯竭，熱氣留滯是消渴的發(fā)病原因?！妒?jì)總錄·消渴門(mén)》曰：“消渴病久……腎氣虛衰……能為水腫。”認(rèn)為消渴病情遷延，腎氣受損程度會(huì)逐漸加重，兩者形成負(fù)反饋，進(jìn)而引發(fā)DN。在《證治要訣》一書(shū)中，戴元禮提到“三消久………有浮在溺面如豬脂，此精不禁”。他認(rèn)為，消渴遷延不愈，日久則小便表面會(huì)有一層豬油狀液體漂浮，即：當(dāng)腎氣不固導(dǎo)致腎精封藏不利時(shí)，體內(nèi)的蛋白無(wú)法被固攝而隨小便排出，產(chǎn)生蛋白尿[6]。DN的主要病位為腎，日久可延及胃、脾、肺等多個(gè)臟腑。其基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，主要病機(jī)為陰虛導(dǎo)致燥熱。陰虛為疾病之根本原因，燥熱為具體表現(xiàn)。陰虛越重則燥熱越重，兩者相互損害，日久則氣陰皆耗損；陰陽(yáng)兩氣相互依存互為根本，病程日久，陰氣損傷無(wú)法維持陽(yáng)氣的化生，最終兩者俱虛，轉(zhuǎn)為危候。

2 中醫(yī)證候特點(diǎn)

牟新等[7]將237位DN患者的四診信息匯總后進(jìn)行頻率統(tǒng)計(jì)與聚類分析。對(duì)癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，DN患者的主要臨床表現(xiàn)以氣陰兩虛為主，同時(shí)陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛、血瘀等也較為常見(jiàn)。在辨證分型的聚類分析中發(fā)現(xiàn)，DN的主要證型有肝胃火盛證、氣陰兩虛挾瘀證、肝腎陰虛證、心腎兩虛證、氣滯痰瘀證，均以本虛標(biāo)實(shí)為主；同時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)證型均有血瘀病機(jī)的參與。以此得出，血瘀可能參與了DN的發(fā)病與病情進(jìn)展。該研究指出：糖尿病腎病是以糖尿病為基礎(chǔ)，兩者的證型類似，如均有氣陰兩虛挾瘀與肝胃火盛；并且糖尿病腎病的其他證型如氣滯痰瘀、肝腎陰虛、心腎陽(yáng)虛，以及陰陽(yáng)俱虛之證均由糖尿病發(fā)展而來(lái)。

3 中醫(yī)內(nèi)治法

3.1 中藥單體

3.1.1 雷公藤

雷公藤具有通絡(luò)止痛、解毒殺蟲(chóng)、祛風(fēng)除濕之功[8]?，F(xiàn)代研究表明，雷公藤所含的多種成分均能對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[9]，最為常用的是雷公藤多苷，其作為免疫抑制劑對(duì)腎臟具有多種保護(hù)作用[10]。雷公藤多苷可能具有以下功能：①抑制腎間質(zhì)纖維化；②抑制炎癥因子及相關(guān)通路；③改善氧化應(yīng)激；④抗腎小球硬化[11]。其對(duì)腎臟的保護(hù)作用機(jī)制可能是通過(guò)降低T細(xì)胞數(shù)目來(lái)保持免疫穩(wěn)態(tài)從而減輕腎小球損傷，通過(guò)限制腎小球的通透性進(jìn)而改善蛋白尿[12]，還通過(guò)抑制Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路延緩腎小管間質(zhì)纖維化及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[13]。趙慶瑞[14]將52例2型DN患者隨機(jī)分為治療組(24例)和對(duì)照組(28例)兩組，對(duì)照組給予雷公藤多苷片，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予羥苯磺酸鈣膠囊口服，持續(xù)給藥12周。結(jié)果顯示：兩組治療前后的血清白蛋白等指標(biāo)對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明雷公藤多苷可以有效調(diào)節(jié)DN的尿蛋白，且雷公藤多苷與羥苯磺酸鈣聯(lián)合使用時(shí)療效更加顯著。

3.1.2 銀杏葉

銀杏葉具有疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀、益氣醒腦作用[15]。銀杏葉提取物主要包括黃酮苷和萜類物質(zhì)[16]?，F(xiàn)代研究提示，銀杏葉提取物具有降血脂、抗氧化、改善血流動(dòng)力學(xué)、擴(kuò)血管等作用[17]。龐欣欣等[18]提出，銀杏葉提取物可能通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激達(dá)到改善糖尿病腎病小鼠腎功能、減少蛋白尿、減輕腎小管損傷的作用。彭佑武[19]隨機(jī)將80位早期DN患者平均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組給予常規(guī)治療和銀杏葉提取物片聯(lián)合使用，對(duì)照組僅以常規(guī)治療。給藥12周，結(jié)果對(duì)照組與觀察組的總有效率分別為80.0%和95%，觀察組的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究表明，銀杏葉提取物能夠顯著改善早期DN患者的腎功能，起到延緩病情進(jìn)展的作用。

3.1.3 白 芍

白芍具有止汗斂陰、止痛柔肝、平抑肝陽(yáng)、調(diào)經(jīng)養(yǎng)血之功效[20]。白芍總苷是從白芍的干燥根中提取出來(lái)的一種糖苷類物質(zhì)[21]，主要的藥理作用包括免疫調(diào)節(jié)、止痛、抗氧化應(yīng)激、抗炎等[22]。曹秋夏等[23]將60例DN患者隨機(jī)平均分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予白芍總苷膠囊，治療3個(gè)月后進(jìn)行生化指標(biāo)的對(duì)比。結(jié)果：治療后兩組24 h尿白蛋白水平均下降、同時(shí)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、NF-κB水平均降低，且觀察組下降效果明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此研究表明，白芍總苷能夠在一定程度上降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而延緩病情進(jìn)展。

3.1.4 丹 參

丹參具有止痛祛瘀、除煩清心、通經(jīng)活血之功[24]。丹參多酚酸鹽是以丹參乙酸鎂為主要成分的丹參提取物，具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗凝、保護(hù)心血管、改善微循環(huán)灌注的作用[25]。盧偉波等[26]研究了丹參多酚酸鹽對(duì)早期糖尿病腎病患者炎癥細(xì)胞因子及腎血管內(nèi)皮功能的影響。篩選64例早期DN患者,采用隨機(jī)數(shù)字法將其分成常規(guī)組(31例)和治療組(33例)兩組，同時(shí)在體檢的健康人群中選取30例作為對(duì)照組,對(duì)比兩組患者治療前后及健康組人群的炎癥因子水平。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)14 d的治療，治療組外周血清中的可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、白細(xì)胞介素(IL)-6、內(nèi)皮素-1(ET-1)、TNF-α較常規(guī)組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，丹參多酚酸鹽能夠有效抑制早期DN患者的炎癥反應(yīng),同時(shí)對(duì)腎血管內(nèi)皮的功能有顯著改善作用。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 參芪地黃湯

《雜病源流犀燭》中首次記載了參芪地黃湯。該方有滋腎健脾、益氣養(yǎng)陰之功。方中黃芪、黨參益氣補(bǔ)虛，黃芪還可升陽(yáng)利水；山茱萸、山藥益氣健脾、澀精補(bǔ)腎；芡實(shí)、覆盆子攝精固腎；生地黃生津養(yǎng)陰清熱；桂枝溫通經(jīng)脈；酒大黃、鬼箭羽、川芎、丹參活血瀉濁散瘀。諸藥合用，補(bǔ)而不滯，共奏補(bǔ)腎健脾、通絡(luò)化瘀、養(yǎng)陰益氣之功效。符楊浠等[27]按照隨機(jī)數(shù)字表法將88例Ⅳ期DN患者隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組44例。對(duì)照組按常規(guī)方案進(jìn)行基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予參芪地黃湯，持續(xù)治療12周。結(jié)果：與治療前對(duì)比，兩組尿微量白蛋白(UALb)、24 h尿微量白蛋白(24 h UALb)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UALb/UCr)比值均有所降低(P<0.01)；與對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、UALb、24 h UALb、UALb/UCr降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和總有效率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明參芪地黃湯可以有效干預(yù)Ⅳ期糖尿病腎病(氣陰兩虛血瘀證)病情進(jìn)展，可以在一定程度上延緩DN進(jìn)程。李明等[28]的研究提示，參芪地黃湯可能是通過(guò)降低血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6表達(dá)水平來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，減輕腎損害，從而延緩疾病進(jìn)展。

3.2.2 丹蛭降糖膠囊

丹蛭降糖膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑。方中太子參可化瘀益氣，補(bǔ)后天脾胃之氣；生地黃滋陰補(bǔ)腎，生津涼血；澤瀉利水清熱，祛痰化濁；菟絲子補(bǔ)腎益氣；水蛭、牡丹皮通絡(luò)逐瘀活血。李中南等[29]將90例早期DN患者隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組予以常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丹蛭降糖膠囊口服，每次5粒(0.4 g/粒),3次/d,療程3個(gè)月。結(jié)果：兩組UALB、肌酐(SCr)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)、胱抑素C(Cys C)水平均明顯降低，且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)，治療組的臨床總有效率(86.0%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(59.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究表明，丹蛭降糖膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)早期DN具有治療作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)改善SDF-1α水平、降低Cys C含量從而調(diào)節(jié)腎臟血流灌注，最終起到保護(hù)腎功能的作用。

3.2.3 濟(jì)生腎氣丸

濟(jì)生腎氣丸首見(jiàn)于《濟(jì)生方》[30]，可補(bǔ)脾益氣，強(qiáng)腎壯骨[31]。方中熟地黃補(bǔ)血滋陰，益髓填精；山藥健脾固腎澀精；山茱萸補(bǔ)肝益腎；澤瀉、茯苓利水滲濕，茯苓還可寧心健脾；牡丹皮化瘀活血，涼血清熱，佐桂枝、附子以生腎氣；金櫻子、芡實(shí)收斂以固澀腎精；牛膝補(bǔ)益肝腎；車(chē)前子消腫利水。諸藥合用，補(bǔ)氣縮尿、攝精固腎。鄧翠[32]將收治的68例陽(yáng)虛血瘀型DN患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各34例。對(duì)照組予以常規(guī)治療；治療組予以濟(jì)生腎氣丸加減，水煎服，100 mL/次,3次/d。治療8周后，比較兩組患者治療前后生化指標(biāo)改善情況及臨床療效。結(jié)果：治療組的尿蛋白排泄率(UAER)、UALB、TG、24 h尿蛋白定量改善程度較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者FBG、2hPG、HbA1c優(yōu)于照組(P<0.05)；治療組臨床總有效率(88.23%)優(yōu)于對(duì)照組(73.53%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明，濟(jì)生腎氣丸加減方具有溫腎化氣、利水消腫的作用,可改善血瘀型DN患者的癥狀及體征,調(diào)節(jié)血糖,改善腎功能。

3.2.4 真武湯

真武湯出自張仲景的《傷寒雜病論》。方中炮附子溫陽(yáng)利水；生姜溫化水飲，宣通毛竅；白術(shù)除濕健脾以運(yùn)水；茯苓淡滲利濕以宣通三焦；白芍柔肝滋陰以疏泄肝氣。諸藥合用，共奏發(fā)汗利水、調(diào)補(bǔ)五臟之效。俞葉娜[33]選擇100例DN患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組兩組。觀察組采用真武湯配合常規(guī)治療，對(duì)照組僅采用常規(guī)治療，治療4周。結(jié)果：對(duì)照組的總有效率(64.0%)明顯低于觀察組(88.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后對(duì)比，觀察組的FPG、2 h PG低于對(duì)照組，HbA1c高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，真武湯能提高腎功能且能夠調(diào)節(jié)血糖水平。

3.2.5 通絡(luò)地龜湯

通絡(luò)地龜湯是第二屆全國(guó)名中醫(yī)張炳厚教授的經(jīng)驗(yàn)自擬方[34]，有較好的臨床療效。龜板、水蛭為君藥，可活血養(yǎng)陰；黃芪、熟地黃、當(dāng)歸為臣藥，升陽(yáng)益氣，補(bǔ)血生精，補(bǔ)血活血；澤瀉、大黃為佐藥，澤瀉滋陰利水瀉熱，大黃清熱行血，使君藥補(bǔ)而不膩；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方合用，共奏通絡(luò)活血、養(yǎng)腎益陰之效。龐欣欣等[35]通過(guò)篩選就診患者得到陰虛血瘀DN患者70例，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療,觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用通絡(luò)地龜湯，治療8周。結(jié)果：治療后兩組尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、β2微球蛋白(β2-MG)均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，通絡(luò)地龜湯能夠改善腎小管損傷狀況，減少蛋白尿，改善腎功能。

4 中醫(yī)外治法

4.1 灌 腸

中藥灌腸的前身是張仲景創(chuàng)制的蜜煎導(dǎo)法，后經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家的不斷完善逐漸成為比較成熟的中醫(yī)外治常用療法之一，被廣泛用于臨床治療中，并取得了顯著的療效[36]。該法可消除首過(guò)效應(yīng)的影響，減輕胃腸道反應(yīng)[37]；同時(shí)，因?yàn)槿梭w腸道具有血流豐富、腸壁薄等特點(diǎn)，藥液中的有效成分可以迅速進(jìn)入血液循環(huán)而發(fā)揮作用。此外，其還可調(diào)節(jié)代謝，減輕腎臟負(fù)擔(dān)[38]。劉挺[39]將78例DN患者隨機(jī)分觀察組和對(duì)照組各39例。對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療，觀察組給予中藥灌腸治療，治療21 d。結(jié)果：觀察組的血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量等指標(biāo)明顯低于對(duì)照組；觀察組的總有效率為94.87%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的71.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，中藥灌腸療法能夠有效緩解DN患者的癥狀，使腎功能得到明顯改善。

4.2 足 浴

在中醫(yī)學(xué)理論中，足陰經(jīng)和足陽(yáng)經(jīng)循行在足部，同時(shí)奇經(jīng)八脈中的陰維脈、陽(yáng)維脈、陰蹺脈、陽(yáng)蹺脈皆起于足部，且膝關(guān)節(jié)以下腧穴及特定穴密布，在此施治可同時(shí)刺激多條經(jīng)脈，通過(guò)局部促進(jìn)整體調(diào)節(jié)[40]；同時(shí)，由于經(jīng)絡(luò)腧穴對(duì)藥物作用的整體調(diào)節(jié)性和放大性[41]，中藥可以透過(guò)腧穴發(fā)揮治療作用[42]。此外，中藥足浴具有一定的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，操作方法簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，且不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率較低，患者依從性高[43]。鄒華等[44]將50例早期DN患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各25人。兩組均予常規(guī)治療，對(duì)照組給予西藥鹽酸貝那普利片口服，治療組給予中藥足浴治療。經(jīng)過(guò)20 d的治療，治療組總有效率(92%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(76%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此研究表明，中藥足浴佐治DN效果明顯，經(jīng)濟(jì)便捷。

5 展 望

DN作為糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其臨床治療與研究已逐漸成為熱點(diǎn)和重點(diǎn)。中藥療法，不管是湯劑內(nèi)治還是灌腸、足浴外治，均可降壓、降脂、改善蛋白尿癥狀。中醫(yī)學(xué)對(duì)DN的治療常采用中藥復(fù)方，作用靶點(diǎn)廣泛，故可以治療多種臨床和病理表現(xiàn)[45]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，中藥和西藥聯(lián)合應(yīng)用具有可觀的臨床效果，但中醫(yī)藥自身的局限性限制了其發(fā)展，故在謀求中醫(yī)藥進(jìn)步的同時(shí)，要解決辨證分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題；此外，還存在用藥偏于經(jīng)驗(yàn)判斷而缺乏理論依據(jù)、多種藥物毒副作用仍不明確等問(wèn)題。綜上所述，中醫(yī)藥治療DN確實(shí)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，也表現(xiàn)出良好的治療效果，同時(shí)由于其毒副作用小等特點(diǎn)，被廣泛用于臨床；但其具體作用機(jī)制不明確等問(wèn)題使臨床用藥缺乏科學(xué)依據(jù)。隨著科研工作的不斷深入，以上諸問(wèn)題將被逐步解決，期待中醫(yī)藥在DN治療方面的前景更加廣闊。