谷文睿，符佩姝，趙全鳳，陳 喆

（1.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038；2.國家癌癥中心·國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心·中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100021）

新生血管生成在實體腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，抗血管生成藥物已成為近10年來抗腫瘤治療領(lǐng)域的熱點。血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑的代表藥物貝伐珠單抗獲得了廣泛應用，其聯(lián)合化學治療（簡稱化療）可顯著延長患者的總生存期及無進展生存期。但其在抑制腫瘤血管生成的同時，也會影響正常血管的功能，從而引發(fā)系列藥品不良反應（ADR），其中以高血壓最常見。在此，就臨床藥師參與1 例晚期肺腺癌患者使用貝伐珠單抗所致血壓升高的治療進行總結(jié)，探討其ADR 及臨床監(jiān)護要點，為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，66 歲，身高155 cm，體質(zhì)量60 kg，體表面積1.62 m2；確診左肺腺癌1年余，本次為行三線第5 周期化療入院?；颊哂?019年1 月確診為左肺腺癌Ⅳ期，當月23 日開始化療，先后予培美曲塞+奈達鉑4 周期及紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑6 周期化療。2019年10 月復查疾病穩(wěn)定，考慮患者已行多次含鉑方案化療，于是更換方案為紫杉醇脂質(zhì)體+貝伐珠單抗。2019年11 月至2020年1 月，共完成4 周期化療。為行第5 周期化療，于2020年2月24日入院。患者既往因頭暈于2018年住院，確診為高血壓，血壓最高為180/ 110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。出院后自感頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，未堅持服用降壓藥物。自確診肺腺癌開始化療以來，每月規(guī)律監(jiān)測血壓，較平穩(wěn)，無頭暈、頭痛等癥狀，故未服用降壓藥。本次入院，患者精神狀態(tài)良好，自訴無頭暈、頭痛、心悸、胸悶等不適，體力可，食欲、睡眠尚可。

2 治療過程

患者入院時測量血壓為140/79 mmHg，血常規(guī)、肝腎功能指標無異常，排除化療禁忌。于2020年2月25日起予紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，批號為220020421，規(guī)格為每支30 mg）210 mg（d1）+貝伐珠單抗（Roche Pharma ＜Switzerland ＞Ltd.，進口藥品注冊證號S20170035，批號為H0236B02，規(guī)格為每支100 mg）400 mg（d1），每21 日1 次?；熐敖o予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁用于紫杉醇的預處理，甲氧氯普胺和雷貝拉唑抑酸止吐治療。貝伐珠單抗于上午9：10 輸注結(jié)束，30 min 后患者訴頭暈、頭痛，護士測量血壓為192/116 mmHg，反復多次測量仍在其附近波動。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師排查藥物相關(guān)因素。經(jīng)過查閱文獻和分析，臨床藥師認為血壓升高與使用貝伐珠單抗有明顯相關(guān)性，建議臨時加用降壓藥，并行24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測。根據(jù)臨床藥師的建議，臨床醫(yī)師于上午10：30 予以硝苯地平緩釋片（Ⅱ）（青島黃海制藥有限責任公司，國藥準字H10910052，批號為2006317，規(guī)格為每片20 mg）20 mg口服，約20 min后血壓降至122/79 mmHg，頭暈、頭痛癥狀緩解。動態(tài)血壓監(jiān)測，白天平均值為126/80 mmHg，夜晚平均值為117/74 mmHg。患者無其他不適，于2020年2月27日出院。出院帶藥馬來酸依那普利片，每次10 mg（每日1 次）。臨床藥師隨訪，患者血壓控制平穩(wěn)，后續(xù)化療周期按時完成，未再次出現(xiàn)血壓升高癥狀。

3 臨床藥師藥學實踐關(guān)注要點

3.1 不良反應關(guān)聯(lián)性評價及發(fā)生機制

藥品與ADR 因果關(guān)系判斷標準可簡述為以下5 個問題：1）用藥與ADR 的出現(xiàn)是否具有合理的時間關(guān)系；2）ADR 是否在藥品說明書中或國內(nèi)外文獻報道；3）再次暴露，ADR 是否重現(xiàn)；4）停藥后是否有改善；5）是否排除了其他原因，如合并用藥、疾病或其他療法。根據(jù)藥品說明書及臨床試驗，在接受貝伐珠單抗治療的患者中，各級高血壓的發(fā)生率超40%，美國國立癌癥中心常見毒性標準（NCI-CTC）3 級和4 級高血壓的發(fā)生率為0.4%～17.9%［1］。針對中國人群的Ⅲ期臨床BEYOND 試驗中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組中3級及以上高血壓發(fā)生率為5%，對照組為1%［2］。且有高血壓史的腫瘤患者與血壓正常腫瘤患者相比，使用貝伐珠單抗治療更易發(fā)生高級別高血壓事件［3］。以上研究均表明高血壓與貝伐珠單抗的應用具有相關(guān)性。

該患者化療當日晨血壓140/ 79 mmHg，在貝伐珠單抗輸注結(jié)束30 min 后頭暈、頭痛明顯，測量血壓192/116 mmHg，用藥與高血壓的出現(xiàn)具有合理的時間相關(guān)性。雖然患者2年前于外院診斷為高血壓后未規(guī)范化降壓治療，但自開始化療以來血壓定期監(jiān)測平穩(wěn)，化療前血壓無異常，輸注過程中情緒穩(wěn)定。與貝伐珠單抗同時使用的其他藥物中，無導致血壓升高的相關(guān)報道。既往使用貝伐珠單抗未出現(xiàn)血壓異常，本次住院期間貝伐珠單抗僅用1 次。綜上所述，關(guān)聯(lián)性評價標準中1）2）肯定，3）4）無法判斷，5）為否定。即患者出現(xiàn)一過性血壓升高與貝伐珠單抗的相關(guān)性評價為“可能”。

在抗血管生成治療中，高血壓的發(fā)生率與貝伐珠單抗劑量具有相關(guān)性。貝伐珠單抗引起高血壓的機制尚未完全明確，VEGFR 多態(tài)性、內(nèi)皮細胞功能紊亂、血管重建等對血壓升高均有明顯影響。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可通過升高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達水平增強一氧化氮（NO）擴血管作用。貝伐珠單抗抑制VEGF 導致NO 生成減少，增強血管的收縮能力，增大外周血管的阻力，從而產(chǎn)生升壓作用［4-5］。在對大鼠選擇性靜脈注射VEGFR1/ VEGFR2 的VEGF 突變體實驗結(jié)果顯示，VEGF 誘導的血管擴張和降壓作用主要由激活的VEGFR2介導［6］。

VEGF 參與其他血管擴張劑如前列抑素的產(chǎn)生，阻斷VEGF 導致該類前列抑素缺乏，血管收縮因子如內(nèi)皮素-1占優(yōu)勢，最終升高血壓。當VEGF受到抑制時可能降低毛細血管床的密度，導致外周血管阻力增加。另外，VEGF 功能受到抑制，可引起腎臟中NO 減少，從而導致鈉潴留和細胞外液增多［7］。VEGF 阻斷可導致淋巴管生成減少，從而降低淋巴網(wǎng)絡(luò)緩沖鈉離子和細胞外液的能力［8］。以上各個環(huán)節(jié)共同作用，引起全身性血管收縮，增加后負荷，從而導致高血壓。

3.2 使用貝伐珠單抗治療期間的血壓管理

重度高血壓可能誘發(fā)急性心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征，嚴重威脅患者的生命健康。且高血壓可能導致化療進程中斷或化療劑量減量，影響療效。因此有必要及時控制抗腫瘤治療過程中發(fā)生的高血壓。

高血壓作為常見慢性病，其治療指南和專家共識較多，但針對腫瘤患者化療所致高血壓的管理指南仍屬空白。腫瘤患者作為特殊人群，血壓管理不同于一般人群，腫瘤科醫(yī)師更需?？漆t(yī)師的豐富經(jīng)驗作為輔助，鑒于此，美國墨菲特癌癥中心2016年發(fā)表了《抗血管生成治療導致高血壓的機制及治療專家意見》［9］。2019年，英國多學科專家對接受貝伐珠單抗治療的腫瘤患者的血壓管理形成共識［10］。以上兩部專家共識為醫(yī)師針對靶向腫瘤藥物治療的血壓管理提供了有效指導。

根據(jù)文獻［10］推薦，在治療前對患者進行血壓監(jiān)測，若診室血壓＜160/ 100 mmHg（或動態(tài)血壓監(jiān)測值＜150/ 95 mmHg），則可用貝伐珠單抗治療。未服降壓藥及已接受降壓治療的患均可維持治療現(xiàn)狀。血壓未達標的患者需通過藥物控制血壓，至少2周后重新評估。該患者入院時診室血壓140/79 mmHg，故臨床藥師建議開始予貝伐珠單抗治療，給藥過程及給藥結(jié)束后注意監(jiān)測血壓。

對于貝伐珠單抗導致的高血壓，通常根據(jù)患者個體情況采用標準血壓控制治療。動態(tài)血壓≥150/95 mmHg或診室血壓≥180/110 mmHg 時，應暫停使用貝伐珠單抗，并以藥物控制血壓。對于高血壓危象或控制不佳的高血壓，應轉(zhuǎn)?？浦委?，后續(xù)永久停用貝伐珠單抗。本例患者血壓為192/ 116 mmHg，具備用藥物控制的指征。

3.3 貝伐珠單抗致高血壓的降壓藥物選擇

高血壓常用治療藥物包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑、β 受體阻滯劑等。至今尚無證據(jù)表明，治療貝伐珠單抗所致高血壓療效更佳的藥物類別。β受體阻滯劑通過阻斷交感神經(jīng)發(fā)揮降壓作用，而老年人本身交感神經(jīng)活性較弱，故不作為首選。根據(jù)《中國老年高血壓管理指南2019》，ACEI，ARB，CCB 和利尿劑均可作為老年高血壓患者降壓治療的初始用藥［11］。本例患者發(fā)生急性高血壓，需在短時間內(nèi)將血壓降至正常范圍，可采取較積極的降壓策略。利尿劑的降壓效果較弱，常與其他種類組成聯(lián)合用藥，暫不考慮作為首選。2008年，英國學者以動物實驗比較了硝苯地平和卡托普利對抗VEGF 藥物引起的高血壓的降壓效果，結(jié)果表明，對于輕中度的血壓升高（升高10～15 mmHg），卡托普利與硝苯地平降壓效果相當；對于重度血壓升高（升高35～50 mmHg），卡托普利療效欠佳，而硝苯地平依然有效［12］。這說明VEGF抑制劑可能抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在血壓調(diào)節(jié)方面的作用，減弱了RAS抑制劑的降壓效果。綜合患者病情和查閱文獻，臨床藥師建議選用硝苯地平，可發(fā)揮快速強大的降壓作用。臨床醫(yī)師采納了藥師的建議，給予患者硝苯地平緩釋片（Ⅱ）20 mg，口服，約20 min后，患者血壓降至122/79 mmHg，頭暈、頭痛癥狀緩解。后續(xù)動態(tài)血壓監(jiān)測平均值均在正常范圍內(nèi)?；颊哳^暈、頭痛癥狀緩解，無其他不適，于第3天出院。

3.4 貝伐珠單抗治療結(jié)束后的血壓管理

考慮到貝伐珠單抗的升壓作用，服用降壓藥物的患者可能會出現(xiàn)化療期間血壓正常但靶向藥物治療結(jié)束后在院外發(fā)生低血壓的情況。故專家共識建議使用貝伐珠單抗治療期間調(diào)整降壓方案的患者，在靶向治療結(jié)束后的4 周內(nèi)規(guī)律監(jiān)測血壓，以重新評估降壓方案。本例患者既往已診斷為高血壓，故出院需進行降壓治療。老年患者降壓藥物治療應遵循小劑量、長效、聯(lián)合、適度、個體化原則。在選藥方面，由于患者后續(xù)還要繼續(xù)使用貝伐珠單抗，該藥常見的ADR 除高血壓外還有蛋白尿。ACEI類在降壓的同時具有腎臟保護作用，能有效減少尿蛋白排泄，延緩腎臟病變進展，特別適用于慢性腎病、蛋白尿或微量蛋白尿的老年高血壓患者。依那普利從小劑量開始，可每日1 次給藥，有助于提高治療依從性。故臨床藥師未建議患者繼續(xù)使用在院期間的降壓藥物硝苯地平，而是更換了降壓藥種類，建議出院帶藥馬來酸依那普利，口服，每次10 mg，每日1次。臨床藥師后續(xù)隨訪患者，出院后續(xù)用，血壓控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)ADR。后續(xù)化療周期使用貝伐珠單抗未再次發(fā)生高血壓，也未見出血、蛋白尿等其他ADR。

4 小結(jié)

貝伐珠單抗已廣泛用于肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤的治療［13-14］，但所致高血壓可能會導致化療進程中斷，難以達到預期療效。目前，對于抗血管生成藥物所致高血壓的降壓策略尚無定論，需結(jié)合具體情況選擇最佳降壓藥物［15］。本次治療事件提示，臨床藥師為患者提供全程藥學監(jiān)護，關(guān)注ADR，在分析病情基礎(chǔ)上給予合理用藥建議，與醫(yī)師共同保證了患者的用藥安全、有效。