黃水蘭 周瀟妮 王曉暉 鄧文 胡凱 胡崗

臨床收治女性惡性生殖腫瘤疾病類型中，子宮頸癌發(fā)病率及死亡率均居高不下，成為女性群體健康、生活質(zhì)量的陰影，同時也對家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔[1]。研究顯示，子宮頸癌及癌前病變的最主要危險因素是持續(xù)性的人乳頭瘤病毒（HPV）感染，子宮頸癌患者中HPV 檢測陽性率超過90%，而對性生活頻率相對較高的女性進行HPV 檢測后檢出率約為38%[2-3]。值得一提的是，子宮頸癌病變初期階段有一段較長時間的可逆轉(zhuǎn)期，這意味著它是一種能夠積極預防的癌癥，因此精確完成早期子宮頸癌的診斷并進行積極治療，對阻斷HPV 感染有直接影響，而接種HPV 疫苗是安全、高效的阻斷HPV 感染的方式，目前進口的和國產(chǎn)的HPV 疫苗已陸續(xù)上市[4-5]，然而現(xiàn)階段由于諸多原因，國內(nèi)適宜人群還未大規(guī)模預防接種。

此外，在與HPV 相關的子宮頸癌的治療中，尚無可選的特效藥物，臨床上選用的治療方式依據(jù)病情的差異也不盡相同，較為常見的包括藥物控制、手術干預、觀察隨訪等[6]。其中藥物治療包括西藥、中藥，在使用的純中藥制劑中苦參凝膠、保婦康栓等較為廣泛，而西醫(yī)化學藥物中干擾素α2b 使用頻率較高，雖然可一定程度控制病情但是否滿足臨床需求及其安全性還存在爭議。同時其方法學質(zhì)量評價不嚴格，繼而其臨床治療效果（安全性、有效性）無法進行有效對比[7]。為了能夠更系統(tǒng)分析保婦康栓、干擾素α2b 兩者聯(lián)合治療方案和單用干擾素α2b 對子宮頸HPV 感染臨床應用價值，通過Cochrane 系統(tǒng)評價手段回顧性分析相關文獻，以期能夠做到系統(tǒng)評價，為后續(xù)臨床收治此類患者提供可靠數(shù)據(jù)參考，更好的選擇治療藥物。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準（1）分析研究方式對象包括隨機對照試驗（RCT）及半隨機對照試驗（CCT）；（2）已婚女性，未婚但有性生活史的女性；（3）以文獻[8]《美國疾病控制中心人乳頭瘤病毒感染治療指南》中關于子宮頸HPV 感染診斷內(nèi)容為依據(jù)進行診斷；（4）研究將納入患者隨機分組并設為對照組、觀察組，分別用單純干擾素α2b 治療、保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b 治療；（5）評價病情治療總有效率，記錄HPV 成功轉(zhuǎn)陰率。

1.1.2 排除標準（1）內(nèi)容存在重復的文獻；（2）經(jīng)組織病理學檢查后，確認患者為子宮頸癌、合并子宮頸上皮內(nèi)瘤變、處于哺乳期或妊娠期女性；（3）文獻內(nèi)容為綜述性或者回顧性；（4）無明確觀察指標或者觀察指標與目標不符合；（5）所用治療藥物劑型不符合標準；（6）Cochrane 質(zhì)量評分過低或者內(nèi)容質(zhì)量較差的文獻。

1.2 文獻檢索策略 通過網(wǎng)絡檢索外文數(shù)據(jù)庫：The Cochrane Library、Embase、PubMed、Medline；國內(nèi)數(shù)據(jù)庫：萬方（WanFang Data）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學（CBM）、維普（VIP），所有數(shù)據(jù)庫最終期限為建庫至2021 年12 月。中文檢索詞為“子宮頸人乳頭瘤病毒感染”“子宮頸HPV感染”“保婦康栓”“干擾素α2b”等，英文檢索詞為“cervical human papillomavirus infection”“cervical HPV infection”“Baofukang suppository”“IFN-α2b”。

1.3 文獻篩選與資料提取 本次研究關于文獻選擇，包括整體的篩選還有數(shù)據(jù)分析，均由2 名工作人員完成然后通過交叉方式核對。一旦發(fā)現(xiàn)信息不符或者不可得到完整文獻內(nèi)容，對信息進行修補或與原作者溝通。文獻提取數(shù)據(jù)包括：（1）作者、題目、發(fā)表時間等基本信息；（2）研究對象：包括文獻分組樣本量、對患者臨床確診、臨床基線資料比較；（3）納入對象干預措施：所用藥物名稱、用藥劑量、使用頻率、治療時長等；（4）干預效果指標、測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 對本次納入文獻以Cochrane手冊相關內(nèi)容為準，用JaIad 評分方式完成“偏倚風險評估”量表并對文獻質(zhì)量做出評估，綜合考慮的因素包括隨機方式確認、數(shù)據(jù)是否完整、分配方式，而后分為A 度（低風險）、B 度（中度風險）、C 度（高風險）三個層次，如果RCT 評價后對所有選項得到“A”的則可認為所用研究方式為低分險，項目評價后有任意一個得到“C”的則可認為所用研究方式為高風險，如在上述評價方式之外的則可認為是中度風險。

1.5 統(tǒng)計學處理 本次研究用RevMan 5.4.1 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，二分類變量與連續(xù)性變量的效應指標分別為比值比（odds ratio，OR）、標準差（standard deviation，SD），對于數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性用t2/Chi2進行統(tǒng)計分析，如數(shù)據(jù)I2≤50%提示數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性相對較小，后續(xù)用固定效應（fixed effect，F(xiàn)E）模型合并結(jié)果，如數(shù)據(jù)I2＞50%提示異質(zhì)性較大，后續(xù)用隨機效應（random effect，RE）模型合并結(jié)果。如果涉及文獻質(zhì)量較低但異質(zhì)性高，需要進一步做敏感性分析，用“漏斗圖”分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得相關文獻147篇，逐層篩選后，最終納入10 個RCT 及5 個CCT。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 共納入10 個RCT，5 個CCT，共1 548 例患者，研究地點均在中國，納入文獻[9-23]的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

表1 （續(xù)）

2.3 納入研究偏倚風險評估結(jié)果 因本研究所涉及相關文獻質(zhì)量方面有所差異，因此不能排除有選擇性、實施及失訪等偏倚影響因素存在。文獻研究均使用隨機方式，其中已經(jīng)確認有10 篇為隨機數(shù)字表原則分組，其余5 篇并無明確指出分組方法，將其歸類到CCT 研究，在篩選中存在有選擇偏倚的因素。分配方案是否具備隱藏性在所有文獻中均無提及，因此執(zhí)行方面有偏倚風險。所有文獻均未提及是否有退出或者失訪情況，因此需要考慮有失訪偏倚風險。同時所有文獻均在中國展開研究，因此需考慮有語言偏倚可能性。但研究數(shù)據(jù)均無缺損情況。納入研究文獻總體平級為中度風險。見表2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究選取的10 個RCT 和5 個CCT 中均研究了保婦康栓及干擾素α2b 治療子宮頸HPV 感染的總有效率，其異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.83），Meta 分析結(jié)果顯示，保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療子宮頸HPV 感染的總有效率高于干擾素α2b[OR=4.76，95%CI（3.42，6.61），P＜0.000 01]。見圖2。

2.4.2 HPV 轉(zhuǎn)陰率 納入的10 個RCT 和5 個CCT中全部報道了保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療及干擾素α2b 單藥治療子宮頸HPV 感染的轉(zhuǎn)陰率，異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.69）。且最終Meta 分析結(jié)果顯示，保婦康栓與干擾素α2b聯(lián)合治療子宮頸HPV 感染的轉(zhuǎn)陰率高于干擾素α2b[OR=2.08，95%CI（1.67，2.60），P＜0.000 01]。見圖3。

2.4.3 發(fā)表偏倚 保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療及干擾素α2b 治療子宮頸HPV 感染有效率和轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖成點狀分布，本研究篩選文獻僅有15篇，數(shù)量還并不足以支撐有效的論證，也提示了研究文獻存在有發(fā)表偏倚。見圖4。

2.4.4 敏感性分析與亞組分析 整理本次研究篩選文獻相關結(jié)果，分析其中有效率、轉(zhuǎn)陰率數(shù)據(jù)并展開敏感性分析，提示了研究結(jié)果無論是方向或顯著程度都不會受到不同效應量的影響，說明本研究結(jié)果對不同效應量的改變具有穩(wěn)定性。此外，在對本研究總有效率及轉(zhuǎn)陰率的亞組進行交互檢驗分析后，結(jié)果均顯示P＞0.05，提示了亞組間在病情控制效率還有感染轉(zhuǎn)陰率方面，并無顯著差異。

2.4.5 安全性評價 所納入研究文獻資料中提及不良反應情況的有10項，數(shù)據(jù)均提示組間差異無統(tǒng)計學意義且不良反應在可耐受范圍。患者典型用藥不良反應包括陰道出血、陰道灼燒感、皮疹。

3 討論

3.1 納入研究文獻的特征及質(zhì)量 本次研究分析研究文獻來源共有15篇，RCT 性質(zhì)10篇，CCT 性質(zhì)5篇，分析數(shù)據(jù)患者例數(shù)有1 548例，無一例失訪。單一用干擾素α2b 治療患者有776例，保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b 治療患者有772 例。所選入文獻均屬于開放性研究并以“偏倚風險評估”評價工具對其偏倚程度做出評價，雖然10 篇明確隨機數(shù)字分組方法文獻質(zhì)量較高，但整體評估質(zhì)量為中度風險，研究數(shù)據(jù)沒有明顯受到實施盲法影響。同時所涉及研究中有10 項使用相接近的用藥方法、劑量、療程，通過亞組分析方式整理各文獻結(jié)局還有劑量差異。由于本研究的總有效率不存在異質(zhì)性，故可認定研究結(jié)果可信，即保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療組針對子宮頸HPV 的治療的總有效率高優(yōu)于干擾素α2b 組。同時轉(zhuǎn)陰率無異質(zhì)性影響，提示結(jié)果穩(wěn)健值得信任。

3.2 子宮頸HPV 感染與臨床用藥 當前臨床對收治子宮頸HPV 病毒感染患者有多種治療方法，雖然可有效控制病情，但也有部分患者因反復感染而影響治療[24-25]。在抗病毒藥物治療中，中西醫(yī)結(jié)合治療是目前國內(nèi)治療子宮頸HPV 感染的主流選擇，其具備一定的優(yōu)勢和民族特色。常用于子宮頸HPV 感染患者的中成藥有高良姜素、康婦凝膠、保婦康栓、清官解毒湯、祛濕解毒湯等[26-28]；而常用的化學藥物中，用藥選擇最常見的是重組人干擾素α2b，它能夠直接抑制腫瘤增殖，增進機體的免疫監(jiān)視、免疫防護和免疫自穩(wěn)功能，從而達到抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用[29]。目前臨床上治療子宮頸HPV感染應用最廣泛的便是保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合使用。有研究表明，保婦康栓能以直接抑制子宮頸癌細胞及子宮頸永生化細胞增殖的方式來抑制腫瘤，但其抑制機制仍有待研究[30-31]。保婦康栓主要由冰片及莪術油組成，對于患者具有生肌止痛及行氣破瘀的作用，其中莪術油自身存在多種抗癌成分，在相關分析研究當中提出莪術醇、吉馬酮、莪術酮等均有良好的抗病毒、抗菌、抗腫瘤等多種效果[32-34]。冰片是來自于龍腦香樹樹脂當中的天然結(jié)晶性化合物，可清熱散毒、明目生肌，同時本身存在的揮發(fā)性能夠進一步推動藥物的彌散分布，從而深入到黏膜，因此特性經(jīng)常被作為藥引來輔助其他藥物治療，強化病情控制效果。冰片還能夠刺激細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，破壞蛋白質(zhì)的合成過程從而取得殺滅病毒的作用[35]。另外還有研究明確冰片能夠加快細胞分化，破壞細胞增殖過程，對于部分可能致癌的因素表達可進行調(diào)控阻斷，對于具備快速增殖的腫瘤細胞也有選擇性抑制效果[36]。

3.3 本研究的局限性和未來臨床研究的方向 在對本研究相關數(shù)據(jù)進行回顧性整理，在梳理相關優(yōu)勢后也發(fā)現(xiàn)存在以下缺陷：在篩選研究文獻時，無論是數(shù)量或者質(zhì)量都需要進一步提升，各個文獻納入標準、觀察指標等也有所差異，相關文獻如果在觀察效果方面能夠統(tǒng)一可有更好的效果，所研究文獻自身質(zhì)量的參差導致偏倚風險更多。

展開本研究目的在于對保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b 治療方案與單純干擾素α2b 方案對于子宮頸HPV 感染病情干預效果探析，以便以后臨床收治HPV 感染患者有更好的醫(yī)學數(shù)據(jù)支持。在整理文獻數(shù)據(jù)后提示無論單一用藥或者聯(lián)合用藥對于此類患者在病情改善上均有一定效果。在對研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)其他類型中成制藥聯(lián)合化學藥物或者輔以物理治療方式，針對HPV 感染患者均有病情干預效果。各種結(jié)果都明顯提示用藥干預后對患者在生理、生活方面有顯著改善作用，可進行進一步的推廣應用，通過大量、多中心、多地域及高質(zhì)量的隨機對照以進一步論證各種藥物的治療效果，為往后臨床收治患者提供可靠的參考數(shù)據(jù)支持。