胡可可, 惠延年, 杜紅俊

0引言

糖尿病已成為全球致殘致盲的主要疾病，也是全球重大公共衛(wèi)生問題之一。預(yù)計到2045年全球和我國糖尿病患者將分別增至7.83億和1.47億人[1]。糖尿病會導(dǎo)致多種全身并發(fā)癥，其中眼部并發(fā)癥包括糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)和糖尿病性視神經(jīng)病變等[2]。據(jù)統(tǒng)計，高達(dá)34.6%及6.81%的糖尿病患者會罹患DR和DME[3]。DME為DR患眼的一種高度特異性的微血管并發(fā)癥，也是DR患者視力下降及生活質(zhì)量降低的主要原因[4]。

1 DME的發(fā)病機(jī)制和治療簡述

1.1DME發(fā)病機(jī)制DME發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明確。生理?xiàng)l件下，視網(wǎng)膜內(nèi)液體的進(jìn)出應(yīng)達(dá)到平衡狀態(tài)，來自玻璃體、視網(wǎng)膜血管、脈絡(luò)膜的液體和各類分子可進(jìn)入視網(wǎng)膜的神經(jīng)層，這個過程依賴內(nèi)部及外部血-視網(wǎng)膜屏障的嚴(yán)格調(diào)控得以實(shí)現(xiàn)[5]。目前認(rèn)為，DME發(fā)病的主要機(jī)制是高血糖通過引發(fā)炎癥和促血管生成因子釋放，導(dǎo)致微血管異常和血-視網(wǎng)膜屏障破壞，并最終造成視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下液體積聚。參與DME發(fā)病的炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。白細(xì)胞在炎癥因子的作用下在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的募集和黏附，并進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損害和細(xì)胞間緊密連接蛋白的丟失等[6-8]。此外，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞鉀離子和水通道蛋白的紊亂，造成水排出障礙，也是液體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡的原因。

1.2DME的治療DME患者如果沒有得到及時和有效地治療，將會導(dǎo)致神經(jīng)變性萎縮繼而永久性的視力喪失。在過去的十年中，隨著對DME病理生理學(xué)方面的深入研究使得DME的治療水平大大提高。嚴(yán)格控制系統(tǒng)性可變危險因素(高血糖、高血壓和高血脂)是治療的基本目標(biāo)。針對DME的常用臨床治療手段包括：對缺血區(qū)的廣泛視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素及手術(shù)治療等，其中玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物已成為DME患者一線治療方案[9]?？筕EGF藥物通過特異性的中和或抑制局部組織中的VEGF，改善視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管的通透性并抑制新生血管的形成和進(jìn)展。雖然抗VEGF藥物玻璃體腔注射可明顯減輕DME和改善患者視功能，但其有效濃度維持時間短，因此需通過頻繁眼內(nèi)注射來維持治療結(jié)果。真實(shí)世界中患者依從性差，頻繁眼內(nèi)注射引起不良事件及眼內(nèi)感染的可能性增加，也使得抗VEGF治療難以達(dá)到最佳療效[10-11]。臨床上，對抗VEGF藥物無應(yīng)答、復(fù)發(fā)或長期療效不佳的患者在不同的病例組中可能達(dá)到1/3左右。

已證實(shí)炎癥在DR發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12]。糖皮質(zhì)激素可通過全面下調(diào)多種炎癥因子及以VEGF為代表的生長因子的表達(dá)，抑制毛細(xì)血管滲漏、炎性細(xì)胞遷移和黏附等，發(fā)揮抗炎和抗新生血管生成的作用來治療DME。地塞米松(Dexamethasone，DEX)是合成的糖皮質(zhì)激素，其抗炎效果顯著，但在玻璃體內(nèi)半衰期很短。單純將DEX注射入玻璃體腔后，藥物很快代謝完畢[13]。DEX玻璃體內(nèi)植入劑(DEX植入劑，Ozurdex?；中文商品名，傲迪適?)是一種新型、可人工降解的緩釋植入劑，其注射后可明顯延長DEX在玻璃體內(nèi)的存留時間。DEX植入劑于2009年被美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療與視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、DR、非感染性眼部炎癥或葡萄膜炎相關(guān)的黃斑水腫[12]。我國在2018-03批準(zhǔn)傲迪適?用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫。自2014年，F(xiàn)DA和大多數(shù)歐洲國家批準(zhǔn)DEX植入劑用于治療DME以來，大量臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究已證實(shí)其治療DME的有效性及安全性。

2 DEX植入劑的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

2.1DEX植入劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和藥代動力學(xué)DEX植入劑中的藥物被包裹在特有的緩釋系統(tǒng)，即聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)內(nèi)。PLGA為存儲型可生物降解緩釋基質(zhì)，與載體結(jié)合率高。被PLGA包裹的DEX可緩慢釋放，作用時間持久，生物利用度高。同時，植入劑具有良好的安全性，可在玻璃體內(nèi)通過酯鍵水解，產(chǎn)生乳酸和乙醇酸，最終以CO2和水的形式排出體外，無需取出更換[4]。研究表明，DEX植入劑在玻璃體腔內(nèi)呈雙相持續(xù)釋放，前2mo以初始高濃度釋放，藥物劑量迅速達(dá)到高峰，此時大部分聚合物基質(zhì)已經(jīng)碎片化，隨后剩余的聚合物基質(zhì)繼續(xù)降解，DEX呈緩慢持續(xù)低濃度釋放，直至注射后6mo[14-15]。

DEX植入劑眼內(nèi)持續(xù)給藥可使藥物高濃度到達(dá)視網(wǎng)膜，同時少量進(jìn)入體循環(huán)，從而最大限度地減少糖皮質(zhì)激素相關(guān)的全身不良影響。另外，與其他糖皮質(zhì)激素相比，DEX植入劑具有與受體親和力高(DEX>曲安奈德>氟輕松)、親脂性低(DEX<氟輕松<曲安奈德)、抗炎作用強(qiáng)(DEX=氟輕松，其活性為曲安奈德的5倍)和作用時間持久的優(yōu)勢。以上特性減少了玻璃體腔注射的頻次，減輕了醫(yī)院和患者的負(fù)擔(dān)，也減少了與眼內(nèi)注射相關(guān)的并發(fā)癥[6]。

在猴模型中的研究顯示，DEX植入劑玻璃體注射后，DEX在玻璃體液及視網(wǎng)膜中的濃度無顯著差別，視網(wǎng)膜中CYP3A8(DEX敏感基因細(xì)胞色素P450A38)的表達(dá)與視網(wǎng)膜中DEX的濃度相平行，為對照組(未注射DEX植入劑)的3倍[16]。此外，兔模型研究發(fā)現(xiàn)，DEX植入劑在玻璃體切除眼與非玻璃體切除眼中31d的任何時間點(diǎn)藥代動力學(xué)均無差異。臨床研究也表明玻璃體切除對DEX植入劑的藥代動力學(xué)和藥效無明顯影響[17]。

2.2DEX植入劑的作用機(jī)制DEX植入劑中所包含的DEX主要通過抑制磷脂酶A2阻斷花生四烯酸途徑，進(jìn)而抑制血栓烷、白三烯和前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成，并防止血管舒張和減輕毛細(xì)血管通透性。另外，DEX植入劑還能穩(wěn)定溶菌酶，減少炎癥介質(zhì)和VEGF的生成，抑制炎癥反應(yīng)和纖維血管增生，增強(qiáng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的密度和活性，改善視網(wǎng)膜氧合，恢復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，從而發(fā)揮其抗炎和抗水腫的作用[8,16]。

3 DEX植入劑的有效性

MEAD研究是兩項(xiàng)為期3a的隨機(jī)、雙盲、多中心、對照的大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究(NCT00168337&NCT00168389)，涉及22個國家的131個地點(diǎn)，共招募了1048例患者，其中約60%的患者完成了研究?；颊咭?∶1∶1的比例隨機(jī)分配在DEX植入劑0.7mg組、0.35mg組及模擬給藥組。末次隨訪時視力提高≥15個字母患者所占的比例，DEX植入劑0.7mg組(22.2%)和0.35mg組(18.4%)均高于模擬給藥組(12.0%；P≤0.018)。黃斑中心區(qū)厚度(central subfield thickness，CSFT)降低程度上，DEX植入劑0.7mg組(-111.6μm)和0.35mg組(-107.9μm)顯著優(yōu)于模擬給藥組(-41.9μm；P<0.001)[18]。

UDBASA研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究，納入意大利三個大學(xué)中心(烏迪內(nèi)、巴里、薩薩里)的患者38例42眼，根據(jù)隨訪時BCVA及CSFT情況，分為單針治療組(22眼，僅注射1次DEX植入劑)及PRN組(20眼，根據(jù)病情，當(dāng)視力較最好狀態(tài)增加0.1 LogMAR和/或CSFT較最薄狀態(tài)增加50μm時再次注射，平均注射1.6次)。單針治療組及PRN組既往分別接受5±1.7、4.4±1.2次抗VEGF藥物治療。兩組患者治療后視力明顯提升，1～3mo基本維持，隨后單針治療組視力開始下降，而PRN組患者表現(xiàn)出穩(wěn)定的視力改善。第6mo，PRN組較單針治療組LogMAR降低0.11。前2mo兩組CSFT均明顯下降，在第4mo(P=0.001)及第5mo(P=0.012)PRN組CSFT降低程度優(yōu)于單針治療組[19]。由此可見，每月監(jiān)測病情變化，予以個性化的治療方案，可以更有效地維持DEX植入劑的療效。

多項(xiàng)研究表明，DEX植入劑與抗VEGF治療相比，可明顯提高視力，改善黃斑中心凹解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，且治療間隔更長，注射次數(shù)更少，為DME的治療提供了替代方案。Callanan等[20]通過一項(xiàng)為期12mo的多中心、隨機(jī)、平行對照臨床試驗(yàn)(NCT01492400)研究DEX植入劑和雷珠單抗對初治DME的療效。患者按1∶1的比例隨機(jī)分配至DEX植入劑組(n=181)及雷珠單抗組(n=182)。第12mo，兩組CSFT均明顯降低(-173.9vs-163.5μm)，最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)均明顯改善(P<0.001)。DEX植入劑組在改善視力方面非劣效于雷珠單抗組(4.34vs7.60個字母，95%CI: -4.74～-1.88)，熒光素滲漏面積減少程度優(yōu)于雷珠單抗組(P<0.001)，且平均注射次數(shù)更少(2.85vs8.70)。一項(xiàng)關(guān)于DME患者的Meta分析顯示，DEX植入劑較抗VEGF治療可更有效改善黃斑中心凹解剖學(xué)結(jié)構(gòu)(P=0.02)，在提升視力方面，二者無明顯差異(P=0.35)[21]。

視網(wǎng)膜血管管徑與DR的嚴(yán)重程度以及全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)有關(guān)[22]，雖然潛在機(jī)制尚不清楚，但有研究指出可能與VEGF的過度表達(dá)有關(guān)[23]。DEX植入劑除抗炎外，還可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管壁通透性改變，從而導(dǎo)致血管管徑縮小，降低視網(wǎng)膜血管壁的壓力梯度[24]。Wickremasinghe等[23]通過一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)對比了貝伐單抗與DEX植入劑治療對視網(wǎng)膜血管壁管徑的影響。該研究納入患者61例88眼，其中34例44眼(貝伐單抗組22眼，DEX植入劑組22眼)完成了研究。研究結(jié)果表明，兩組患者術(shù)后視力均較注射前顯著提升(貝伐單抗組：+8.1個字母，P<0.001；DEX植入劑組：+3.7個字母，P=0.001)、CSFT明顯降低(貝伐單抗組：-157.8μm，P<0.001；DEX植入劑組：-192.5μm，P<0.001)。與貝伐單抗組相比，DEX植入劑組有更強(qiáng)的收縮血管作用(視網(wǎng)膜中央動脈管徑：-6.1vs+1.7μm，P=0.08；視網(wǎng)膜中央靜脈管徑：-31.8vs+4.3μm，P<0.001)。

4 DEX植入劑的安全性

研究顯示，DEX植入劑的安全性優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素[25]，其最需要關(guān)注的不良事件為眼內(nèi)壓(IOP)升高與白內(nèi)障發(fā)生或進(jìn)展。這些不良事件的發(fā)生率較低，且多為輕、中度，一般不需要中斷治療。

DEX植入劑植入后IOP短時升高的確切機(jī)制尚不清楚，有研究分析可能為：(1)手術(shù)操作刺激眼內(nèi)組織結(jié)構(gòu)，使其位置變化影響房水回流或刺激房水分泌；(2)聚合物基質(zhì)在Schlemm管內(nèi)壁內(nèi)皮下異常聚集，阻礙房水流出，從而導(dǎo)致IOP升高等。研究指出，DEX植入劑藥栓體積遠(yuǎn)小于玻璃體腔常見藥物注射劑量0.05mL容積，因此進(jìn)入玻璃體內(nèi)不會引起眼內(nèi)容積增大導(dǎo)致的眼壓變化[26]。同時，DEX的脂溶性低，在小梁網(wǎng)中蓄積少，引起IOP升高的風(fēng)險較低。MEAD臨床試驗(yàn)研究中，DEX植入劑治療組(7mg)約36.0%(125/347)的患者出現(xiàn)IOP升高(>25mmHg)，平均IOP峰值時間出現(xiàn)在DEX植入劑注射后第1.5～3mo，且在第6mo時降回基線水平，重復(fù)注射后IOP升高無累積效應(yīng)。大多數(shù)患者應(yīng)用降眼壓藥物即可恢復(fù)至正常，僅有5例患者藥物無法控制后行抗青光眼手術(shù)或激光治療[18]。

白內(nèi)障發(fā)生或進(jìn)展是DEX植入劑治療最主要的長期不良反應(yīng)。MEAD研究顯示，玻璃體腔注射DEX植入劑后白內(nèi)障發(fā)生率為67.9%，為模擬注藥組的4倍(95%CI：2.75～5.50)[18]。同時，白內(nèi)障也是第15mo后DEX植入劑組BCVA下降的原因。第36mo，59.2%的患者進(jìn)行了手術(shù)干預(yù)，約2/3在術(shù)后第18～30mo進(jìn)行。同樣，BEVORDEX研究及Callanan研究指出，玻璃體腔注射DEX植入劑白內(nèi)障發(fā)生率為抗VEGF藥物治療的4倍(95%CI：2.36～7.59)[27]。

因此，DEX植入劑注射后應(yīng)密切隨訪，及時發(fā)現(xiàn)IOP異常和白內(nèi)障等并發(fā)癥，并給予局部降眼壓藥物和白內(nèi)障摘除手術(shù)等干預(yù)，將有利于患者的最終預(yù)后[28]。

5 DEX植入劑治療DME的適用或首選對象

玻璃體腔內(nèi)植入DEX植入劑，可通過多種途徑下調(diào)DME的相關(guān)炎性因子，減輕DME。DEX植入劑尤其適用于有心血管風(fēng)險、人工晶狀體眼、擬行白內(nèi)障摘除手術(shù)、玻璃體切除術(shù)后及抗VEGF治療效果不佳的DME患者[28-29]。

5.1抗VEGF治療效果不佳DEX植入劑可作為慢性DME(病程≥6mo，CSFT>275μm)、對抗VEGF治療無應(yīng)答患者的一線治療方案[30]。Güler等[30]通過一項(xiàng)回顧性研究分析了35例35眼慢性DME患者接受DEX植入劑治療的案例。研究中35眼均接受3次貝伐單抗，給藥間隔為6wk。在第18wk，15眼(42.8%)治療無應(yīng)答轉(zhuǎn)為DEX植入劑治療。術(shù)后第4wk和12wk BCVA顯著提升，第4、12和24wk CSFT顯著下降。此外，與12wk相比，BCVA和CSFT在24wk時顯著惡化(P<0.001和P=0.01)，提示DEX植入劑可持續(xù)釋放至第6mo。

5.2玻璃體切除術(shù)后近年來的研究發(fā)現(xiàn)，DME患者玻璃體切除術(shù)后抗VEGF治療效果不佳，可能是由于玻璃體屏障作用消失及玻璃體內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)水平改變等[31]。然而，即使是在玻璃體切除患眼中，DEX植入劑仍可有效改善DME[32-33]。Hwang等[34]回顧性分析了39例43眼DME患者玻璃體切除聯(lián)合DEX植入劑治療的效果。結(jié)果顯示，DEX植入劑可顯著提升LogMAR BCVA(術(shù)前0.294±0.374vs術(shù)后0.526±0.417，P<0.001)，降低CSFT(術(shù)前314±90μmvs術(shù)后478±122μm，P<0.001)，且療效可維持至術(shù)后3a。雖有17眼(40%)術(shù)后出現(xiàn)一過性高眼壓，但經(jīng)降眼壓藥物治療即恢復(fù)正常。由此可見，玻璃體切除聯(lián)合DEX植入劑為DME提供了滿意的長期臨床效果。

5.3人工晶狀體眼或計劃接受白內(nèi)障手術(shù)的患眼對于人工晶狀體眼患者，接受DEX植入劑治療無需擔(dān)心糖皮質(zhì)激素應(yīng)用導(dǎo)致的白內(nèi)障。Furino等[35]在一項(xiàng)雙中心、非隨機(jī)、回顧性研究中分析了超聲乳化聯(lián)合DEX植入劑治療在白內(nèi)障合并DME患者中的有效性。研究納入16例患者，基線時平均LogMAR BCVA為0.72±0.34，平均CSFT為486±152.4μm。結(jié)果表明，在術(shù)后所有時間點(diǎn)，CSFT均顯著下降(30d：365.5±91vs486±152.4μm，P=0.005；60d:326±80vs486±152.4μm，P=0.0004；90d:362±134vs486±152.4μm，P=0.001)，LogMAR BCVA顯著提升(30d:0.48±0.28vs0.72±0.34，P=0.007；60d: 0.42±0.30vs0.72±0.34，P=0.0008；90d:0.46±0.39vs0.72±0.34，P=0.004)。同樣，Panozzo等[36]發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究表明，在超聲乳化和人工晶狀體植入結(jié)束時進(jìn)行玻璃體內(nèi)DEX植入劑植入，對于單純性和難治性DME均安全、有效。

此外，通過臨床特征、眼內(nèi)液檢測或OCT形態(tài)學(xué)指標(biāo)評估，炎性證據(jù)明顯的DME，例如存在視網(wǎng)膜感覺層下積液、視網(wǎng)膜內(nèi)強(qiáng)反射點(diǎn)，選擇DEX植入劑治療具有優(yōu)勢，可能在炎性標(biāo)志物消退方面優(yōu)于抗VEGF藥物。一項(xiàng)納入156例的回顧性研究顯示，與雷珠單抗相比，DEX植入劑在減少強(qiáng)反射點(diǎn)和視網(wǎng)膜下積液上效果更顯著[37]。

6總結(jié)與展望

炎癥在DME的發(fā)病過程中扮演著重要角色，DEX主要通過其強(qiáng)大的抗炎作用發(fā)揮對DME的治療作用。重要的是，DEX植入劑獨(dú)特的給藥系統(tǒng)延長了藥物在眼內(nèi)的作用時間，減少了注射頻次，從而大大提高患者BCVA，降低CSFT。盡管優(yōu)勢明顯，未來仍需大量研究探索如何減少DEX植入劑不良反應(yīng)的發(fā)生率以及針對并發(fā)癥的最佳治療方案，以期提高患者耐受性及藥物使用的安全性。另外，DEX植入劑與抗VEGF和視網(wǎng)膜激光光凝等聯(lián)合治療的效果也有待進(jìn)一步研究，為廣大的DME患者提供更合理有效的治療。