張川，冉鳳林，顧凌寒，劉悅 ，田攀文，李為民

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；4.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中肺癌死亡180萬例，位居癌癥死亡人數(shù)第一位[1]。根據(jù)GLOBOCAN 2020年中國數(shù)據(jù)，中國肺癌新發(fā)病例數(shù)約占所有癌癥17.9%，是男性最常見、女性第二常見的癌癥，且死亡率占所有癌癥死亡率的27.3%，是中國癌癥死亡的主要原因[1-3]。按照病理組織學(xué)分類，肺癌分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，分別約占所有肺癌的15%和85%[4]。由于NSCLC早期診斷率較低，約17.6%的NSCLC確診時(shí)已在ⅢB期，約40%已在Ⅳ期[5]，5年生存率僅為16%[6]。傳統(tǒng)含鉑雙藥作為驅(qū)動基因突變陰性晚期NSCLC的治療方案，中位總生存期不到1年，療效亟待提高[7]。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展[8]。多項(xiàng)研究顯示ICIs治療 NSCLC的有效性和安全性均優(yōu)于傳統(tǒng)化療[9-10]。阿替利珠單抗又稱T藥，對PD-L1具有高親和力和特異性，能夠阻斷腫瘤細(xì)胞PD-L1與T細(xì)胞PD-1的結(jié)合，從而避免腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸。2016年阿替利珠單抗獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療。2017年，基于POPLAR[11]試驗(yàn)和OAK[12]試驗(yàn)，美國FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于鉑類化療進(jìn)展后的NSCLC。2020年，基于IMpower110試驗(yàn)[13]，阿替利珠單抗單藥被批準(zhǔn)作為PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。阿替利珠單抗作為一種較新的癌癥治療方案，治療費(fèi)用高，經(jīng)濟(jì)性有較大爭議?，F(xiàn)已有多篇基于中國衛(wèi)生角度，阿替利珠單抗單藥一線治療Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[14-15]。但尚缺乏阿替利珠單抗二線治療NSCLC的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究基于Markov模型探索阿替利珠單抗二線治療NSCLC的成本效用，為阿替利珠單抗用于治療NSCLC提供基于中國衛(wèi)生視角的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究參考數(shù)據(jù)來源于阿替利珠單抗對比多西他賽二線治療NSCLC的III期臨床試驗(yàn)(OAK試驗(yàn))[12]。OAK試驗(yàn)是臨床III期、開放、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，在全球31個(gè)國家的194個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行。OAK試驗(yàn)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)為：①局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC(根據(jù)第7版UICC/AICC分期)；②曾接受1或2次化療治療，鉑為基礎(chǔ)的化療>1次；③EGFR突變或ALK基因融合陽性的患者接受過酪氨酸激酶抑制劑治療；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀況評分基線值為0或1。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①既往使用過多西他賽和免疫抑制治療的患者；②患有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等。

1.2治療方案 試驗(yàn)組患者使用阿替利珠單抗每3周靜脈注射1200 mg；對照組患者使用多西他賽每3周靜脈注射75 mg·(m2)-1。所有藥品在每周期的第一天給藥。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)NSCLC診療指南[11]及OAK臨床試驗(yàn)[10]，患者治療至疾病進(jìn)展或不可接受的不良反應(yīng)需更換藥物。試驗(yàn)組疾病進(jìn)展后使用多西他賽治療；對照組疾病進(jìn)展后使用納武利尤單抗3 mg·kg-1治療，每2周一次。

1.3模型構(gòu)建 使用Treeage Pro 2021軟件建立Markov模型，模型包括疾病無進(jìn)展、疾病進(jìn)展和死亡3個(gè)狀態(tài)。模型中所有患者進(jìn)入模型時(shí)均處于無進(jìn)展生存期，并可在健康狀態(tài)間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。模型周期為3周，模擬120周期，模型終止時(shí)，95%以上患者已進(jìn)入死亡狀態(tài)，模型采用半周期校正。依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南(2020)》[16]，成本和效用采用每年5%的貼現(xiàn)率。將2019年3倍中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)212 676元作為意愿支付閾值(willing-to-pay，WTP)來確定有經(jīng)濟(jì)性的方案。

表1 擬合曲線與原始曲線的中位生存(進(jìn)展)時(shí)間比較Tab.1 Comparison of median survival (progression) time between fitted curve and original curve月

表2 不同參數(shù)分布的擬合結(jié)果 Tab.2 AIC and BIC in each survival curve

表3 Log-normal參數(shù)值 Tab.3 λ and γ in Log-normal distribution

1.5成本和效用值數(shù)據(jù) 本研究基于衛(wèi)生體系角度，僅考慮直接醫(yī)療成本，貼現(xiàn)至2019年，包括藥物成本、住院費(fèi)用及實(shí)驗(yàn)室檢查成本、不良反應(yīng)成本。參考四川省某三甲醫(yī)院2019年相應(yīng)治療方案費(fèi)用及相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。藥物成本根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行換算，等于藥物單價(jià)乘以藥物使用數(shù)量，根據(jù)OAK試驗(yàn)及國內(nèi)CSCO的NSCLC臨床指南推薦，阿替利珠單抗每3周靜脈注射1200 mg1次；多西他賽推薦使用劑量為每3周75 mg·(m2)-11次。則每例患者在一個(gè)治療循環(huán)中使用的多西他賽藥物總量為120 mg[75 mg·(m2)-1×1.6 m2]。住院成本為住院單日平均費(fèi)用乘以住院天數(shù)，住院天數(shù)應(yīng)在實(shí)際用藥治療天數(shù)上加2 d檢查時(shí)間，因阿替利珠單抗和多西他賽規(guī)定使用時(shí)間為1 d，所以常規(guī)住院時(shí)間為3 d。其他藥品成本為患者在化療期間配合使用的溶劑和止吐藥物等。實(shí)驗(yàn)室檢查成本包括每次入院的檢查費(fèi)用之和，主要內(nèi)容包括CT檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查、血常規(guī)、生化檢查等。因Ⅰ或Ⅱ級不良反應(yīng)對患者身體健康影響較小，本研究不良反應(yīng)成本主要考慮發(fā)生率≥4%的Ⅲ或Ⅳ級不良反應(yīng)，具體數(shù)據(jù)來源于OAK臨床試驗(yàn)[12]，具體模型參數(shù)及分布見表4。

表4 模型參數(shù)及分布 Tab.4 Medel parameters，range and distribution

本研究采用的健康效用值是2018年中國學(xué)者通過使用歐洲五維健康量表(Euro-Qol-5dimensions，EQ-5D)對中國晚期NSCLC患者測量分析得到。疾病無進(jìn)展期為0.768，疾病進(jìn)展期為0.703，死亡為0[18]。

1.6敏感性分析 為驗(yàn)證參數(shù)的不確定性對模型結(jié)果的影響，本研究根據(jù)參數(shù)范圍及其分布特征進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析的結(jié)果用颶風(fēng)圖呈現(xiàn)；概率敏感性分析應(yīng)用蒙特卡洛模擬，重復(fù)抽樣1 000次，其結(jié)果用成本-效果散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1成本-效用分析結(jié)果 使用Markov模型模擬阿替利珠單抗和多西他賽二線治療晚期NSCLC，試驗(yàn)組阿替利珠單抗需要花費(fèi)493 645.27元獲得1.19質(zhì)量調(diào)整生命(quality-adjusted life-years，QALY)；對照組多西他賽需要花費(fèi)348 396.96元獲得0.83 QALY，阿替利珠單抗較多西他賽多花費(fèi)145 248.30元能獲得0.36 QALY，增量成本效用比(incremental cost effectiveness ratio，ICER)每QALY為406 990.57元，與我國3倍人均GDP(WTP)212 676元比較，阿替利珠單抗不具有經(jīng)濟(jì)性。

2.2敏感性分析

2.2.1單因素敏感性分析 根據(jù)模型參數(shù)的上下限范圍進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果顯示對成本效用影響最大的5個(gè)參數(shù)依次是阿替利珠單抗單價(jià)、三線用藥納武利尤單抗單價(jià)、進(jìn)展后的效用值、貼現(xiàn)值和疾病無進(jìn)展的效用值。當(dāng)阿替利珠單抗價(jià)格減少到26 674元時(shí)，可能具有成本-效用。單因素敏感性分析結(jié)果見圖1。

圖1 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖 Fig.1 Tornado diagram of 1-way sensitivity analysis

2.2.2概率敏感性分析結(jié)果 根據(jù)1 000次蒙特卡洛模擬繪制成本-效果散點(diǎn)圖及成本-效果可接受曲線，結(jié)果見圖2和圖3。由成本-效果散點(diǎn)圖可以看出，絕大部分散點(diǎn)均處于坐標(biāo)軸的第一象限，提示阿替利珠單抗可以帶來更多的QALYs，但同時(shí)成本更高；由成本-效果可接受曲線可以看出，當(dāng)WTP在212 676元時(shí)，阿替利珠單抗相比多西他賽具有成本-效用優(yōu)勢的概率為21.5%，當(dāng)WTP增加到425 352元時(shí)，阿替利珠單抗相較多西他賽具有成本-效用優(yōu)勢的概率為53%。

圖2 成本-效果散點(diǎn)圖 Fig.2 Cost-effectiveness scatter chart

圖3 成本可接受曲線 Fig.3 CE acceptability curve

3 討論

阿替利珠單抗與其他PD-1/PD-L1抑制劑不同，除了可抑制免疫細(xì)胞上的PD-1和PD-L1結(jié)合，還可阻斷PD-L1和B7-1(CD80)的結(jié)合，可能會進(jìn)一步增強(qiáng)引發(fā)免疫反應(yīng)的能力。在Ⅲ期OAK試驗(yàn)中，RITTMEYER等[12]評估了阿替利珠單抗二線治療非小細(xì)胞肺癌的作用。在ITT分析中，使用阿替利珠單抗的總生存期明顯長于多西他賽[13.8個(gè)月，95%CI(11.8，15.7)vs9.6個(gè)月，95%CI(8.6，11.2)； HR=0.73，95%CI(0.62，0.87)，P=0.000 3]。阿替利珠單抗組無進(jìn)展生存期[2.8 個(gè)月，95%CI(2.6，3.0)]和多西他賽組[4個(gè)月，95%CI(3.3，4.2)]相似。此外，與治療有關(guān)的Ⅲ或Ⅳ級不良事件，阿替利珠單抗組發(fā)生率明顯低于多西他賽組[90/609(14.8%)，247/578(42.7%)]。本研究參考OAK研究結(jié)果、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以及某三甲醫(yī)院數(shù)據(jù)，評價(jià)了阿替利珠單抗案對比多西他賽二線治療NSCLC的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果表明，在晚期NSCLC的二線治療中，阿替利珠單抗比多西他賽更昂貴但更有效，ICER每QALY為406 990.57元，與我國3倍人均GDP 212 676元相比較，阿替利珠單抗不具有經(jīng)濟(jì)性。敏感性分析結(jié)果顯示阿替利珠單抗單價(jià)、三線用藥納武利尤單抗單價(jià)、進(jìn)展后的效用值、貼現(xiàn)值和疾病無進(jìn)展的效用值是影響結(jié)果的關(guān)鍵因素。在現(xiàn)有價(jià)格下，阿替利珠單抗相較多西他賽具有成本-效用優(yōu)勢的概率低，當(dāng)阿替利珠單抗價(jià)格減少到26 674元時(shí)，可能具有經(jīng)濟(jì)性。

MARINE等[19]和ONDHIA等[20]的研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗優(yōu)于多西他賽和納武利尤單抗，其中加拿大結(jié)果顯示增量成本效用比為$142 074/QALY；法國研究結(jié)果顯示，增量成本效用比為104 835/QALY。不同國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、醫(yī)療水平不同而導(dǎo)致結(jié)果不同，但均顯示阿替利珠單抗作為二線治療不具有成本效用。為滿足廣大患者的治療需要，醫(yī)藥企業(yè)可以考慮對阿替利珠單抗進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕祪r(jià)或提供合適的贈藥政策。

本文通過建立Markov模型模擬晚期NSCLC患者疾病進(jìn)展，方法可靠，但是存在一定的不足。雖然Markov模型常用于腫瘤患者的疾病進(jìn)展模擬，但是MARINE等[19]和ONDHIA等[20]的研究采用的是分區(qū)生存模型，相較于Markov模型，分區(qū)生存模型無需計(jì)算轉(zhuǎn)移概率，可避免因?yàn)橛?jì)算動態(tài)轉(zhuǎn)移概率而產(chǎn)生誤差。但是通過敏感性分析得出該模型是穩(wěn)定的，且所得結(jié)果和國外研究相同。本研究以中國衛(wèi)生體系為研究角度，采用的成本、效用值都來源于國內(nèi)的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此本研究所得結(jié)果可用于中國的臨床決策。三線藥物選擇了納武利尤單抗，但并不是所有化療失敗后的患者都會選擇納武利尤單抗進(jìn)行治療。在閾值的選擇上，由于中國經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，不同地區(qū)GDP差異可能較大，所以WTP在不同地區(qū)可能不同，結(jié)果需再根據(jù)患者所在地區(qū)，經(jīng)濟(jì)條件重新評估。另外不同地區(qū)的藥物、醫(yī)院成本可能存在差異，臨床決策方案選擇應(yīng)當(dāng)遵循當(dāng)?shù)貙?shí)際情況進(jìn)行。

綜上所述，以中國衛(wèi)生體系為研究角度，阿替利珠單抗對比多西他賽治療進(jìn)展后的NSCLC在我國現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)水平下不具有成本-效用優(yōu)勢。建議阿替利珠單抗進(jìn)行適當(dāng)降價(jià)或提供合適的贈藥政策改善經(jīng)濟(jì)性。