莫一燕，孫敬蒙，房辰晨，賈珍珍，張?chǎng)?，張煒?/p>

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130021)

坎地沙坦酯(candesartan cilexetil，CC)是一種選擇性阻斷血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥[1]，與AT1受體結(jié)合能力強(qiáng)，解離速度慢，從而抑制AT1的作用，用于治療高血壓，并其對(duì)患者的腎功能有一定的維護(hù)和改善作用，且能減少糖尿病患者和輕度蛋白尿患者的尿蛋白排泄。但CC為水難溶性藥物，其生物利用度低，僅約為15%[2]。近年來(lái)，CC的國(guó)內(nèi)用藥量逐步增加，市售劑型包括片劑、分散片等，然而市售片劑普遍存在口服生物利用度低的缺點(diǎn)，需要改善吸收，提高生物利用度[3]。KAMALAKKANNAN等[4]將其制備成脂質(zhì)微球，但體外釋放實(shí)驗(yàn)表明藥物非勻速釋放，且脂質(zhì)微球給藥系統(tǒng)容易產(chǎn)生突釋現(xiàn)象，易造成血藥濃度劇烈波動(dòng)，損傷人體器官。將CC制備成固體脂質(zhì)納米粒[5]、納米乳[6]、自微乳[7]等新劑型的制備工藝較繁瑣或制劑不穩(wěn)定，不易于工業(yè)化生產(chǎn)，而聚合物膠束易于制備、易于載藥、易于載到病灶部位。

近年來(lái)，聚合物膠束作為納米藥物載體成為研究熱點(diǎn)而備受關(guān)注。目前，相關(guān)制劑已被批準(zhǔn)使用或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[8-10]，HOU等[11]研究證明了聚合物膠束具有提高紫杉醇口服生物利用度的巨大潛力。聚合物膠束是由兩親嵌段共聚物自組裝形成納米級(jí)殼-核結(jié)構(gòu)，疏水的PPO鏈段形成膠束的內(nèi)核，疏水內(nèi)核能夠通過(guò)疏水相互作用和π-π鍵相互作用與難溶性藥物結(jié)合，將難溶性藥物增溶與內(nèi)核中，從而提高藥物的溶解度，同時(shí)還可以避免在生物環(huán)境中藥物失活。親水的PEO鏈段形成膠束的外殼，能避免被吞噬和被蛋白質(zhì)和細(xì)胞吸附[12]。聚合物膠束粒徑小(10～100 nm)，可以增強(qiáng)疏水性藥物分子的穩(wěn)定性，在藥物的增溶方面表現(xiàn)出非常好的應(yīng)用前景[13]。而混合膠束能通過(guò)協(xié)同不同嵌段共聚物發(fā)揮各自特點(diǎn)和作用，很好地解決由于單一聚合物形成的聚合物膠束通常面臨載藥量低、穩(wěn)定性差等問(wèn)題[10]。筆者選用了具有兩親性三嵌段共聚物的泊洛沙姆P123(Pluronic P123)和F127(Pluronic F127)作為載體材料，具有生物相容性好、毒副作用弱、低免疫原性、低抗原性和良好的藥物增溶能力等優(yōu)點(diǎn)[14]。本研究通過(guò)優(yōu)化處方制備坎地沙坦酯P123/F127混合膠束，增加CC的溶解度，促進(jìn)CC的吸收。

1 儀器與材料

1.1儀器 1200型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司)；TGL-18C高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)；Zetasizer Nano ZS型動(dòng)態(tài)光散射儀(英國(guó)Malvern公司)；DSC3差示掃描量熱儀(梅特勒-托利多儀器有限公司)；H-7650透射電子顯微鏡(HITACHI公司)；VECTOR-33型傅立葉變換紅外光譜儀(德國(guó)Bruker公司)。

1.2材料與試劑 坎地沙坦酯原料藥(珠海潤(rùn)都股份有限公司，批號(hào)：56713040205，含量：≥99%)；坎地沙坦酯對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100685-201602，含量：99.8%)；Pluronic F127(Sigma公司，批號(hào)：101856315)；Pluronic P123(Sigma公司，批號(hào)：102142834)；甲醇、乙腈(色譜純，Sigma公司)；無(wú)水乙醇(化學(xué)分析純，北京化工廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1坎地沙坦酯混合膠束的制備 采用薄膜水化法制備坎地沙坦酯混合膠束(CC-MMs)[15]。精密稱(chēng)取處方量的CC原料藥、Pluronic P123和F127，加入無(wú)水乙醇，超聲溶解，置于250 mL圓底燒瓶中，在一定溫度下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成透明均勻的藥膜，真空干燥過(guò)夜。加入適量純化水，在一定溫度下水化45 min，過(guò)孔徑0.22 μm有機(jī)微孔濾膜，即得澄清透明并帶有藍(lán)色乳光的CC-MMs溶液。

2.2坎地沙坦酯含量測(cè)定方法的建立

2.2.1色譜條件 以Agilent XDB-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)為色譜柱，甲醇-水-磷酸(體積比85：15：0.01)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，柱溫為30 ℃，流速為1 mg·mL-1，進(jìn)樣量為20 μL。

2.2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密稱(chēng)取坎地沙坦酯對(duì)照品6.4 mg，置于10 mL的量瓶中，加甲醇定容，制得濃度為0.64 mg·mL-1的坎地沙坦酯對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液，加甲醇稀釋成坎地沙坦酯質(zhì)量濃度分別為0.01，0.02，0.04，0.08，0.16，0.32，0.64 mg·mL-1的對(duì)照品溶液，注入液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定。以峰面積為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，得出回歸方程：Y=34 940X+35.838，r=0.999 9，表明坎地沙坦酯在0.01～0.64 mg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.3重復(fù)性、精密度、穩(wěn)定性、回收率 按相關(guān)方法操作，得重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中樣品含量的RSD為0.50%(n=6)；精密度實(shí)驗(yàn)中低、中、高質(zhì)量濃度對(duì)照品溶液的日內(nèi)RSD分別為0.45%，0.77%，0.55%(n=5)，日間RSD分別為1.30%，1.40%，0.70%(n=5)；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(24 h)中含量的RSD為0.96%(n=8)；回收率實(shí)驗(yàn)中低、中、高質(zhì)量濃度的加樣回收率分別為99.03%，100.6%，99.3%，RSD分別為2.05%，0.4%，1.47%(n=3)。經(jīng)考察，所建立的檢測(cè)方法準(zhǔn)確可靠。

2.3包封率、載藥量和沉降率的測(cè)定 包封率和載藥量的測(cè)定：參照文獻(xiàn)[16]介紹的方法測(cè)定包封率和載藥量。取適量CC-MMs溶液，12 000 r·min-1下離心20 min(r=4 cm)。取上清液濾過(guò)，以除去雜質(zhì)和未被包封的藥物，得到純化的CC-MMs溶液。精密量取純化的CC-MMs溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，加入適量甲醇，超聲10 min以破壞膠束結(jié)構(gòu)，甲醇定容，經(jīng)孔徑0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)，高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定CC含量，計(jì)算CC-MMs的包封率(EE)：EE(%)=m1/m2×100%，載藥量(DL)：DL(%)=m1/(m1+m3)×100%。式中m1為載藥膠束溶液中藥物的含量，m2為投藥量，m3為載體材料總質(zhì)量。

沉降率的測(cè)定：膠束體系在一定時(shí)間內(nèi)的藥物析出量能夠反映膠束的穩(wěn)定性，所以將藥物沉降率作為考察指標(biāo)之一。將新鮮制備的CC-MMs溶液置于4 ℃下48 h[17-20]，12 000 r·min-1下進(jìn)行離心20 min(r=4 cm)，分離膠束和析出結(jié)晶藥物，精密量取上清液1 mL，加甲醇破乳，超聲10 min破壞膠束結(jié)構(gòu)，定容，0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)并測(cè)定48 h后膠束中所含藥量，計(jì)算CC-MMs沉降率。沉降率=(m0-m48)/m0×100%。式中m0為新鮮制備的CC-MMs中藥物的含量，m48為4 ℃環(huán)境下放置48 h后CC-MMs中藥物含量。

2.4單因素實(shí)驗(yàn) 按“2.1”項(xiàng)下的制備方法，以EE、DL及沉降率為考察指標(biāo)，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)考察載體Pluronic 123質(zhì)量百分比(25%，33.3%，50%，66.7%，75%)、Pluronic P123/F127混合載體用量(90，120，150，180，210 mg)、水化溫度(30，35，40，50，60 ℃)、水相體積(3，6，9，12，15 mL)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度(25，35，45，55，65 ℃)、有機(jī)溶劑用量(1，2，3，4，5 mL)的影響。經(jīng)單因素實(shí)驗(yàn)，綜合考慮，最終確定無(wú)水乙醇用量為3 mL、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度為45 ℃、水化溫度為40 ℃。而載體Pluronic 123與F127的比例、Pluronic P123/F127混合載體用量和水相體積對(duì)EE、DL及沉降率均有明顯的影響，因此將它們作為待優(yōu)化項(xiàng)進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法實(shí)驗(yàn)。

2.5星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化

2.5.1星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)預(yù)單因素實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果，選擇載體Pluronic 123質(zhì)量百分比(A)、P123/F127混合載體用量(B)、水相體積(C)3個(gè)顯著因素作為自變量，以EE%(Y1)、DL%(Y2)及沉降率(Y3)為考察指標(biāo)，因素水平見(jiàn)表1。應(yīng)用Design Expert 8.0.5b軟件，進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，見(jiàn)表2。采用以下公式求得總評(píng)歸一值(OD)，進(jìn)行各指標(biāo)的綜合評(píng)價(jià)：

表1 因素水平 Tab.1 Factor level

OD=(d1×d2×d3)1/3

式中，d1、d2、d3分別為EE、DL及沉降率的歸一值，Yi為實(shí)測(cè)值，Ymin和Ymax為實(shí)驗(yàn)中各因變量的最小值和最大值。

2.5.2模型擬合及方差分析 應(yīng)用Design Expert 8.0.5b軟件分析表2數(shù)據(jù)，進(jìn)行線性回歸、擬合并進(jìn)行方差分析，得到回歸方程：OD=0.68+0.13A+0.11B-0.074C-0.057AB-0.075AC-0.040BC-0.030A2-0.16B2-0.14C2(R2=0.904 1)。

表2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果 Tab.2 Experimental design and results

方差分析結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明該回歸模型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 5)，F(xiàn)值為10.47，失擬值無(wú)顯著性，表明建立的模型可靠，擬合情況良好。結(jié)果表明A、B、C、B2、C2對(duì)OD值的影響均顯著，二次項(xiàng)A2及交互項(xiàng)AB、AC、BC對(duì)OD值的影響均不顯著。根據(jù)上述回歸模型繪制三維效應(yīng)面圖和二維等高線圖，如圖1—3所示。軟件分析優(yōu)化得到CC-MMs的最優(yōu)處方：Pluronic P123質(zhì)量百分比為66.7%，P123/F127混合載體用量為158.2 mg，水相體積為8.40 mL。

表3 方差分析 Tab.3 Analysis of variance

圖1 P123質(zhì)量百分比及P123/F127混合載體用量對(duì)OD值的影響 Fig.1 P123 mass percentage and the amount of P123/F127 mixed carrier on OD value

圖2 水相體積及P123質(zhì)量百分比對(duì)OD值的影響 Fig.2 Effect of water phase volume and P123 mass percentage on OD value

圖3 水相體積及P123/F127混合載體用量對(duì)OD值的影響 Fig.3 Effects of aqueous phase volume and amount of P123/F127 mixed carrier on OD value

2.5.3優(yōu)化處方工藝的驗(yàn)證 在預(yù)測(cè)的最佳工藝條件下制備3批CC-MMs溶液，取平均值與預(yù)測(cè)值進(jìn)行比較。測(cè)得包封率為(94.79±1.48)%，載藥量為(5.76±0.08)%，沉降率為(2.34±0.09)%(n=3)，OD值(0.74±0.02%)(n=3)，實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的偏差較小且工藝重復(fù)性好，說(shuō)明所建立的模型合理可靠性。

2.6坎地沙坦酯混合膠束的表征

2.6.1臨界膠束濃度的測(cè)定 將碘(I2)100 mg和碘化鉀(KI)200 mg溶解在10 mL純化水中，混勻，制得KI/I2標(biāo)準(zhǔn)溶液，避光備用。分別將P123/F127混合載體(P123質(zhì)量百分比為66.7%)、F127和P123制備成濃度為0.000 01～0.1 g·(100 mL)-1的系列濃度的水溶液。取制備好的不同濃度的樣品4 mL，分別向其中加入配備好的KI/I2標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μL，搖勻，在測(cè)量之前，將混合物置于室溫下在避光處放置24 h，使碘的分配達(dá)到平衡。在366 nm波長(zhǎng)處測(cè)定不同濃度的P123/F127混合載體、F127和P123水溶液的吸光度，繪制曲線，見(jiàn)圖4所示，P123/F127混合載體、單一P123和單一F127膠束的臨界膠束濃度(CMC)值分別為0.005 9，0.007 0和0.003 7 g·(100 mL)-1，其中F127膠束和P123膠束的CMC值與文獻(xiàn)[21]中先前測(cè)定的CMC值一致，P123/F127混合膠束的CMC介于F127和P123膠束之間。P123/F127混合膠束相較于P123膠束具有更低的CMC值，表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性和較好的抗稀釋能力，在進(jìn)入體內(nèi)后能較長(zhǎng)時(shí)間保持膠束結(jié)構(gòu)的完整性。

圖4 碘的吸光度值與P123(A)、F127(B)及P123/F127(C)膠束濃度對(duì)數(shù)(logC)的關(guān)系曲線圖 Fig.4 The relationship between the absorbance value of iodine and the logarithm of micelle concentration (logC) of P123 (A)，F(xiàn)127 (B) and P123/F127 (C)

2.6.2形態(tài)、粒徑、PDI與 Zeta 電位的測(cè)定 取優(yōu)化工藝制備的CC-MMs溶液一滴，于銅網(wǎng)上吸附3 min后，用2%磷鎢酸負(fù)染5 min，自然揮干，加速電壓90 kV，置透射電鏡下觀察微觀形態(tài)，結(jié)果見(jiàn)圖5可見(jiàn)CC-MMs的形態(tài)規(guī)整，呈球形，分布均一，無(wú)聚集。

圖5 CC-MMs(×40 000)的透射電鏡圖 Fig.5 CC-MMS(×40 000)transmission electron microscopy

取優(yōu)化工藝制備的CC-MMs溶液，于動(dòng)態(tài)光散射儀樣品池中，采用動(dòng)態(tài)光散射法進(jìn)行測(cè)量CC-MMs的粒徑、PDI及Zeta電位，結(jié)果見(jiàn)圖6，7。CC-MMs的平均粒徑、PDI和Zeta電位分別為(26.39±0.22) nm、0.210±1.49和(-21.57±0.71) mV。動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)得的是CC-MMs的水合徑，而透射電鏡測(cè)的是CC-MMs在干燥狀態(tài)下的粒徑，因此所測(cè)結(jié)果有略微的差異。

圖6 CC-MMs的粒徑分布 Fig.6 Particle size distribution of CC-MMs

圖7 CC-MMs的Zeta電位圖 Fig.7 Zeta potential diagram of CC-MMS

2.6.3差示掃描量熱分析(DSC) 分別取Pluronic P123、Pluronic F127、Pluronic P123/F127物理混合物、CC原料藥、空白膠束凍干粉及CC-MMs凍干粉進(jìn)行DSC分析。工作條件：以空鋁坩為空白參考池，樣品約3～5 mg，置于機(jī)器中進(jìn)行圖譜掃描，N2作為吹掃氣，流速為50 mL·min-1，掃描范圍5～220 ℃，升溫10 ℃·min-1，結(jié)果見(jiàn)圖8和9。

A.P123；B.F127；C.P123/F127物理混合物；D.空白膠束。圖8 差示掃描量熱分析的DSC曲線測(cè)定結(jié)果 A.Pluronic P123；B.Pluronic F127；C.Pluronic P123/F127 physical mixture；D.Blank micelles.Fig.8 DSC curve of differential scanning calorimetry

A.CC原料藥；B.空白膠束；C.混合膠束凍干粉。圖9 差示掃描量熱分析的DSC曲線測(cè)定結(jié)果 A.CC API；B.Blank micelles；C.Mixed micellar lyophilized powder.Fig.9 DSC curve of differential scanning calorimetry

由圖8和9可知，Pluronic P123在19.23 ℃和41.92 ℃處有兩個(gè)吸熱峰，Pluronic F127在59.31 ℃存在一個(gè)較大的吸熱峰，分別對(duì)應(yīng)了Pluronic P123和F127的熔點(diǎn)。在P123/F127物理混合物的DSC曲線中，Pluronic P123和F127的熔點(diǎn)峰仍然存在，而空白膠束凍干粉DSC譜圖中只存在一個(gè)吸熱峰為54.20 ℃，呈現(xiàn)單峰分布，并且介于P123與F127的熔點(diǎn)峰之間。說(shuō)明混合的Pluronic P123/F127系統(tǒng)表現(xiàn)出協(xié)同結(jié)合作用，形成了穩(wěn)定的混合膠束結(jié)構(gòu)。CC在171.56 ℃處有一個(gè)較大的吸熱峰，為CC的熔點(diǎn)峰，而在載藥膠束的DSC圖譜中CC特征熔點(diǎn)峰消失，且峰值發(fā)生變化，表明藥物完全被嵌入到膠束內(nèi)核中，表明CC-MMs制備成功。

2.6.4傅里葉-紅外光譜(FT-IR)分析 用FT-IR測(cè)定CC原料藥、空白膠束和CC-MMs的紅外吸收光譜。采用溴化鉀(1：100比例)制備樣品，將制備好的樣品置于樣品架上，在4000～400 cm-1區(qū)間內(nèi)掃描，結(jié)果見(jiàn)圖10。圖10顯示，2940，1475 cm-1為CC原料藥的-CH3的特征吸收峰，1753 cm-1為-C=O的特征吸收峰，990 cm-1為坎地沙坦酯結(jié)構(gòu)中環(huán)己氧基的伸縮振動(dòng)峰，3028，1475，750 cm-1為苯環(huán)的特征吸收峰，1242 cm-1為-C-N-的伸縮振動(dòng)峰。在空白膠束譜圖中，3420 cm-1為Pluronic P123和F127結(jié)構(gòu)中-OH的伸縮振動(dòng)峰，2871，1374 cm-1為-CH2的特征吸收峰，2958，1455 cm-1為-CH3的特征吸收峰，1105 cm-1為-C-O-的伸縮振動(dòng)峰，939 cm-1為-CH-CH2的伸縮振動(dòng)峰。在CC-MMs的譜圖中，-OH的吸收峰由3420 cm-1變?yōu)榱?462 cm-1，-CH3吸收峰由2940 cm-1變?yōu)榱?956 cm-1，-C=O的特征吸收峰由1753 cm-1變?yōu)榱?702 cm-1，說(shuō)明CC原料藥中的-CH3、-C=O與Pluronic P123和F127中的-OH之間形成了氫鍵，從而增加了藥物的溶解度，且載藥膠束的光譜中不存在坎地沙坦酯的特征峰進(jìn)一步說(shuō)明CC進(jìn)入膠束疏水內(nèi)核。

A.原料藥；B.空白膠束；C.CC-MMs。圖10 不同樣品的紅外光譜圖 A.API；B.Blank micelles；C.CC-MMs.Fig.10 Infrared spectra of different samples

2.6.5CC-MMs與P123和F127單一膠束比較 分別取P123與F127載藥膠束溶液適量，分別按照“2.3”項(xiàng)下進(jìn)行EE、DL及沉降率的測(cè)定，及按照“2.6.2”項(xiàng)下測(cè)定其粒徑、PDI以及Zeta電位，結(jié)果見(jiàn)表4。表4表明，相對(duì)于單一P123膠束或F127膠束，P123和F127所形成的混合膠束體系更穩(wěn)定，且具有更高的EE及DL，更小的粒徑及PDI。

表4 CC-MMs與P123、F127單一膠束的比較結(jié)果 Tab.4 Comparison results of CC MMS with P123 and F127 single micelles

2.6.6飽和溶解度的測(cè)定 取過(guò)量的CC、CC-MMs凍干粉于離心管中，分別加入一定量的純化水、pH值6.8的緩沖液，在25 ℃水浴中振蕩24 h(100 r·min-1)，12 000 r·min-1，離心20 min(r=4 cm)，取上清液濾過(guò)，按“2.2.1”項(xiàng)色譜條件測(cè)定CC含量。測(cè)得在純化水中和pH值6.8緩沖液中CC原料藥的飽和溶解度分別為1.5和2.1 μg·mL-1，而載藥膠束在純化水和pH緩沖液中的飽和溶解度增至1650和1640 μg·mL-1，表明坎地沙坦酯P123/F127混合膠束可以顯著提高CC的溶解度。

3 討論

優(yōu)化處方制備的CC-MMs的粒徑較小，形態(tài)為分布均勻的球形，符合形成聚合物膠束的要求。且P123/F127所形成的CC-MMs相對(duì)于單一P123膠束或F127膠束，CMC值更低，更穩(wěn)定，具有更高的包封率及載藥量，更小的粒徑及PDI?？赡苁怯捎赑123具有較長(zhǎng)的疏水PPO鏈段，其增溶能力較強(qiáng)，形成的膠束內(nèi)核可以包載更多的藥物，因此其所形成的膠束包封率較高，但由于P123的親水鏈段較短，導(dǎo)致其容易團(tuán)聚，所形成的膠束穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致其沉降率較大。而F127具有較長(zhǎng)的親水鏈，雖然能增加膠束的空間穩(wěn)定性，但由于其所形成的疏水核心體積較小，因此其包封率及載藥量較低。綜上所述，P123/F127混合膠束可以提高CC的溶解性能。通過(guò)協(xié)同發(fā)揮泊洛沙姆P123和F127的特點(diǎn)和作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)疏水性藥物CC進(jìn)行裝載并對(duì)處方工藝優(yōu)化。為實(shí)現(xiàn)納米制劑的長(zhǎng)期保存以及大大降低聚合物納米膠束制劑中的水含量，提高穩(wěn)定性，將采用凍干技術(shù)制備成坎地沙坦酯納米膠束凍干粉，為進(jìn)一步研究提供給藥方式。

隨著各種新型兩親性嵌段共聚物的發(fā)展，基于膠束的藥物遞送系統(tǒng)已成為潛在的納米藥物遞送技術(shù)，并在很多領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。聚合物膠束易于制備、易于載藥、易于載到病灶部位，再加上智能化，相信今后會(huì)有更多的膠束制劑從理論設(shè)計(jì)應(yīng)用到臨床治療中。