賀英華，楊長(zhǎng)明，郝 磊，馬海濤

(北京大學(xué)第三醫(yī)院延慶醫(yī)院，北京 102100)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為肢體末端感覺(jué)麻木、冰涼不適、持續(xù)刺痛，輕則影響患者睡眠而降低生活質(zhì)量，重則發(fā)展成為糖尿病足，嚴(yán)重威脅患者健康。對(duì)于該病西醫(yī)主要采取控制血糖、調(diào)節(jié)代謝、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗氧化治療，但臨床效果并不理想。中醫(yī)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變具有較好療效，但此病臨床證型多樣，論治療法較多[1]。本研究探討了中醫(yī)滋肝補(bǔ)腎、活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效及對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①2型糖尿病西醫(yī)診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017)》[2]標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)為多食、多飲、多尿及體重減輕，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；②具有典型周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)，包括手足肌肉麻痹、乏力，或骨骼肌萎縮等運(yùn)動(dòng)障礙及對(duì)稱性感覺(jué)障礙、痙攣和反射減退等；③經(jīng)神經(jīng)電生理檢測(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著減慢；④符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：主癥為咽干舌燥、口渴多飲、胃脘嘈雜、頭暈乏力、形體消瘦，次癥為神疲倦怠、手足麻木、腰腿酸軟、小便頻黃、大便干燥，舌苔薄黃而膩，脈滑數(shù)或弦滑；⑤近4周內(nèi)未接受針對(duì)性治療；⑥年齡46～72歲；⑦糖尿病病程7～17年；⑧周圍神經(jīng)病變病程1～11年；⑨患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性糖尿病并發(fā)癥者；②其他非糖尿病引發(fā)的周圍神經(jīng)病變者；③合并心、肝、腎功能障礙者；④有藥物過(guò)敏史者；⑤有精神病史者；⑥需要進(jìn)行手術(shù)治療者。

1.3一般資料 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)入選2018年1月—2019年6月在北京大學(xué)第三醫(yī)院延慶醫(yī)院治療的60例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，按隨機(jī)平行法將患者分為2組各30例，2組患者各基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者一般資料比較

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 對(duì)患者實(shí)施糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)健康知識(shí)宣教，嚴(yán)格控制飲食量，適量運(yùn)動(dòng)，根據(jù)患者具體情況給予降糖藥或胰島素(控制FPG<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L)，嚴(yán)密控制血壓和血脂；給予甲鈷胺片500 μg口服，3次/d，連續(xù)使用8周。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用中醫(yī)滋肝補(bǔ)腎、活血通絡(luò)法治療。組方：當(dāng)歸15 g，生黃芪30 g，太子參、黨參、枸杞子、麥冬、玄參各20 g，穿山甲、桃仁、紅花、柴胡、瓜蔞根各10 g，沙參、川芎、地龍各15 g，雞血藤12 g，當(dāng)歸、川牛膝、桑寄生各10 g，大黃、炙甘草各6 g，1劑/d，水煎至300 mL，150 mL/次，2次/d，連續(xù)服用8周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1血糖指標(biāo) 檢測(cè)2組患者治療前后FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.5.2中醫(yī)癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]對(duì)中醫(yī)主癥和次癥進(jìn)行評(píng)分，其中主癥按癥狀嚴(yán)重程度(無(wú)、輕、中、重)分別計(jì)0，2，4，6分，總分最高30分；次癥按癥狀嚴(yán)重程度(無(wú)、輕、中、重)分別計(jì)0，1，2，3分，總分最高15分。

1.5.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度 治療前后采用肌電圖儀(丹麥Keypoitnt-4型)測(cè)定2組患者上肢正中神經(jīng)、下肢腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。

1.5.4神經(jīng)相關(guān)生長(zhǎng)因子水平 治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定人髓磷脂堿性蛋白(MBP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、人腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、游離脂肪酸(FFA)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

1.5.5臨床療效 參考第4版《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》[5]中相關(guān)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定2組治療效果。顯效：臨床癥狀消失，腱反射恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加≥5 m/s或恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀減輕，腱反射好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加<5 m/s；無(wú)效：臨床癥狀、腱反射無(wú)改善或加重，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)變化。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)數(shù)資料描述采用例(%)表示，組間比較用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血糖指標(biāo)比較 2組治療后FPG、HbA1c均明顯低于治療前(P均<0.05)，但2組治療后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后FPG、HbA1c比較

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)主癥評(píng)分、次癥評(píng)分和總分均明顯低于治療前，且觀察組治療后各評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.32組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 2組治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)MNCV和SNCV均明顯快于治療前，且觀察組治療后各神經(jīng)MNCV和SNCV均明顯快于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

2.42組治療前后神經(jīng)相關(guān)生長(zhǎng)因子水平比較 2組治療后血清MBP、BDNF、FFA水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，血清VEGF、TNF-α水平均明顯低于治療前(P均<0.05)；觀察組治療后血清MBP、BDNF、FFA水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，血清VEGF、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后神經(jīng)相關(guān)生長(zhǎng)因子水平比較

2.52組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為93.3%，明顯高于對(duì)照組的66.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，其病機(jī)尚未完全明確，可能因長(zhǎng)期高血糖使局部血液循環(huán)障礙，致使血管內(nèi)膜發(fā)生缺血、缺氧性病理改變，繼而引起微血管受損，同時(shí)在脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧自由基等多重因素作用下，引起高黏血癥、蛋白質(zhì)非酶糖基化、末梢神經(jīng)缺氧缺血，導(dǎo)致神經(jīng)能量代謝障礙，神經(jīng)脫髓鞘損害，不同程度的軸索變性而致病[6-7]。該病發(fā)病之初可累及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)，繼而出現(xiàn)痛覺(jué)敏感、感覺(jué)異常、肌肉無(wú)力等諸多周圍神經(jīng)損傷癥狀，若未及時(shí)治療，往往會(huì)隨著病情進(jìn)展可發(fā)展為糖尿病足，繼而增加足部感染、破潰、非創(chuàng)傷性截肢、死亡的風(fēng)險(xiǎn)[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病以控制血糖為基石，對(duì)神經(jīng)病變尚無(wú)確切治療藥物[9]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變屬中醫(yī)“消渴”“痹證”范疇?！秱摗け尕赎幉∶}癥并治》云：“手足厥寒，脈細(xì)欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之?！薄鹅`樞經(jīng)·本臟》曰：“肝脈微小為消癉，肝脆則善病消癉易傷。”《靈樞經(jīng)》記載：“怒則氣上，胸中積蓄，血?dú)饽媪鳌D(zhuǎn)而為熱，熱則消肌狀，故為消癉?！笔枪氏手?，獨(dú)責(zé)肝木而不責(zé)肺金。肝郁日久則木不疏土，以致氣血生化之源不足、脾胃運(yùn)化之功不顯。肝血不足而致血不養(yǎng)肝，終致肝血兩虛而筋不養(yǎng)，筋絡(luò)失養(yǎng)則致手足運(yùn)動(dòng)功能及視、步、握、攝等感覺(jué)功能異常甚至障礙，終致糖尿病周圍神經(jīng)病變[10]。說(shuō)明肝與糖尿病周圍神經(jīng)病變有密切聯(lián)系，治療宜從肝郁氣滯論治。本研究采用滋肝補(bǔ)腎、活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，組方中柴胡疏肝行氣、運(yùn)化脾胃，大黃瀉熱行瘀，涼血解毒。桃仁、當(dāng)歸、紅花活血養(yǎng)血，穿山甲行氣活血、通絡(luò)止痛，雞血藤補(bǔ)血止痛，地龍和川芎行氣活血、通絡(luò)止痛，天花粉消腫止痛。生黃芪、太子參、黨參健脾益氣，生津益肺，祛瘀扶正，氣生而血旺，血旺則肝養(yǎng)，肝養(yǎng)則筋脈得養(yǎng)；沙參、玄參和麥冬滋肝養(yǎng)陰，桑寄生和枸杞子益精補(bǔ)腎，川牛膝通關(guān)節(jié)、利血脈。諸藥合用可發(fā)揮肝血互養(yǎng)、活血通絡(luò)、營(yíng)養(yǎng)筋脈的作用?，F(xiàn)代藥理研究顯示，柴胡中所含柴胡皂苷成分有抗炎癥、抑制血小板聚集作用，柴胡多糖可通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO表達(dá)而發(fā)揮松弛血管平滑肌、改善血液循環(huán)的作用[11]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療后觀察組中醫(yī)癥狀評(píng)分更低，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度更快，治療總有效率更高。說(shuō)明加用滋肝補(bǔ)腎、活血通絡(luò)中藥治療可明顯減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變患者癥狀，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，療效更佳。

MBP是一種神經(jīng)髓鞘內(nèi)脂蛋白，也是營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)髓鞘的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有助于維持中樞神經(jīng)髓鞘的結(jié)構(gòu)和功能，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者往往伴有神經(jīng)纖維損傷，MBP會(huì)代償性增高，通過(guò)檢測(cè)MBP水平，可評(píng)估損傷嚴(yán)重程度[12]。BDNF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、增殖、分化，預(yù)防神經(jīng)元變性壞死，在神經(jīng)損傷后具有修復(fù)功能，此外BDNF會(huì)影響機(jī)體血糖代謝，其水平增高可延緩糖尿病進(jìn)展、減輕神經(jīng)損傷[13]。VEGF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在正常神經(jīng)組織中，VEGF表達(dá)量較少或不表達(dá)，但糖尿病周圍神經(jīng)病變患者VEGF會(huì)代償性增高，這種代償性增高對(duì)受損的神經(jīng)組織有保護(hù)作用；同時(shí)VEGF還是一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂因子，其水平增高可刺激神經(jīng)滋養(yǎng)血管形成，并可作用于毛細(xì)血管后靜脈，為神經(jīng)軸突再生提供條件[14]。FFA是一種炎性反應(yīng)和脂代謝紊亂所產(chǎn)生的炎性產(chǎn)物，參與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生及發(fā)展，可能是由于FFA升高，會(huì)引起胰島素抵抗，并產(chǎn)生氧自由基所致[15]。TNF-α是一類單核細(xì)胞分泌的細(xì)胞毒性因子，參與糖尿病周圍神經(jīng)病變病理調(diào)節(jié)過(guò)程，分析可能是由于TNF-α對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞有細(xì)胞毒性，引起脫髓鞘改變，并刺激其他炎性因子釋放，繼而進(jìn)一步介導(dǎo)神經(jīng)免疫損傷[16]。本研究中，與對(duì)照組比較，治療后觀察組血清MBP、BDNF、FFA水平更高，血清VEGF、TNF-α水平更低。提示加用滋肝補(bǔ)腎、活血通絡(luò)中藥治療能夠?yàn)樯窠?jīng)髓鞘的形成和結(jié)構(gòu)維持提供營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)神經(jīng)再生和血管形成，可保護(hù)周圍神經(jīng)。

綜上所述，西醫(yī)聯(lián)合滋肝補(bǔ)腎、活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變一方面可以明顯減輕患者臨床癥狀，提高療效，另一方面能夠通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)相關(guān)生長(zhǎng)因子水平，保護(hù)神經(jīng)功能，減輕病情，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。