荊 惠, 關(guān)勝男, 謝 凱, 王海峰

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州, 450000; 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué), 河南 鄭州, 450000;3. 呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心, 河南 鄭州, 450000)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)指氣管插管或氣管切開(kāi)患者接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎，是常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染，致死率高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[1-2]。在接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者中, 5%～40%的患者會(huì)發(fā)生VAP, 其病死率約為10%[3], 而與VAP相關(guān)的全因死亡率甚至可高達(dá)50%[4]。目前, VAP的主要治療措施包括強(qiáng)效廣譜抗生素治療及輔助吸痰灌洗等對(duì)癥治療。常規(guī)吸痰灌洗在清除氣道分泌物、保持呼吸道通暢和痰標(biāo)本檢測(cè)等方面有一定價(jià)值，但往往難以徹底清除下呼吸道堵塞物[5]。纖維支氣管鏡(簡(jiǎn)稱纖支鏡)肺泡灌洗術(shù)是在纖支鏡治療基礎(chǔ)上對(duì)下呼吸道中的分泌物進(jìn)行抽吸和灌洗，從而達(dá)到抗感染的目的。纖支鏡肺泡灌洗術(shù)能夠在直視下準(zhǔn)確辨別肺部病灶部位，對(duì)肺部各亞段進(jìn)行更深一步的檢查和治療，病原體檢測(cè)陽(yáng)性率更高，可指導(dǎo)抗菌藥物的使用，從而在一定程度上避免廣譜抗生素濫用[6-7]。研究[8-9]顯示，纖支鏡肺泡灌洗術(shù)能改善肺部血液循環(huán)，有效縮短VAP臨床癥狀消失時(shí)間，縮短抗菌藥物使用時(shí)間和住院時(shí)間，改善患者預(yù)后和生存率。本研究基于Meta分析系統(tǒng)性評(píng)價(jià)纖支鏡肺泡灌洗術(shù)治療重癥VAP的效果，以期為纖支鏡在重癥VAP治療中的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

① 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究、隊(duì)列研究、橫斷面研究，無(wú)論是否采用分配隱藏法或盲法，均具有完整的病例資料，不限國(guó)家與地區(qū)，語(yǔ)言限定為中文和英文; ② 研究對(duì)象為重癥VAP患者，符合《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》[1]制定的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn); ③ 治療措施方面，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療加常規(guī)吸痰治療，試驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合纖支鏡肺泡灌洗輔助治療; ④ 結(jié)局指標(biāo)包含有效率、病死率、ICU入住時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分、臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)、感染控制時(shí)間中的1項(xiàng)或幾項(xiàng)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

① 受試者為兒童的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)等; ② 重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)重復(fù)或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn); ③ 內(nèi)容有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn); ④ 試驗(yàn)組采用支氣管鏡肺泡灌洗以外的干預(yù)措施的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed), 英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“重癥、危重癥、急危重癥”“呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺部感染、呼吸機(jī)肺炎”“纖支鏡肺泡灌洗、纖維支氣管鏡、支氣管鏡肺泡灌洗”等，英文檢索詞為“critically ill、illness critical、Critical Illness”“Pneumonia、Ventilator-Associated、ventilator-associated pneumonia”“bronchoscope、bronchofiberscope”，檢索采取“主題詞”與“自由詞”相結(jié)合的策略。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2位研究員根據(jù)事先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一檢索策略后檢索并篩選文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與信息整理，有分歧時(shí)詢問(wèn)第3位研究員。主要提取信息包括納入文獻(xiàn)及研究對(duì)象的基本信息、隨機(jī)方法、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終對(duì)文獻(xiàn)做出“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Revman 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用I2評(píng)估各研究間異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%或P>0.10時(shí)，采用固定效應(yīng)模型,I2≥50%或P≤0.10表示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型并分析異質(zhì)性原因，必要時(shí)可進(jìn)行亞組分析或敏感性分析; 連續(xù)型變量和二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)和風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及95%可信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計(jì)量，所有效應(yīng)量以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選納入

檢索CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)后獲得文獻(xiàn)531篇(中文文獻(xiàn)526篇、英文文獻(xiàn)5篇)，剔除334篇重復(fù)文獻(xiàn)后剩余197篇，閱讀標(biāo)題和摘要后再剔除不符合研究的文獻(xiàn)171篇，最終納入26項(xiàng)研究。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)26篇文獻(xiàn)中的2組患者基線情況進(jìn)行描述，基本特征見(jiàn)表1, 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 26篇文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率: 13篇文獻(xiàn)[10, 14-16, 20, 22-23, 30-35]報(bào)道了有效率，有效率判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。13篇文獻(xiàn)共納入1 073例患者，其中試驗(yàn)組536例、對(duì)照組537例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.23,I2=21%), 采用固定效應(yīng)模型(RR=1.26, 95%CI為1.19～1.32), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=8.45(P<0.001), 表明試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)圖3。

2.3.2 病死率: 3篇文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道了病死率，共納入274例患者，其中試驗(yàn)組137例、對(duì)照組137例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.53,I2=0%), 采用固定效應(yīng)模型(RR= 0.40, 95%CI為0.20～0.79), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=2.62(P=0.009), 表明試驗(yàn)組在降低病死率方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

2.3.3 ICU入住時(shí)間: 14篇文獻(xiàn)[10, 15-16, 18, 21, 23-25, 28-29, 31, 33-35]報(bào)道了ICU入住時(shí)間，共納入1 134例患者，其中試驗(yàn)組567例、對(duì)照組567例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在較高異質(zhì)性(P<0.001,I2= 80%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型(MD=-3.87, 95%CI為-4.50～-3.25), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=12.21(P<0.001), 表明試驗(yàn)組在縮短ICU入住時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

2.3.4 住院時(shí)間: 6篇文獻(xiàn)[11-13, 17, 20, 22]報(bào)道了住院時(shí)間，共納入480例患者，其中試驗(yàn)組240例、對(duì)照組240例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在較高異質(zhì)性(P<0.001,I2=88%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型(MD=-4.05, 95%CI為-5.30～-2.79), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=6.32(P<0.001), 表明試驗(yàn)組在縮短住院時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

2.3.5 機(jī)械通氣時(shí)間: 24篇文獻(xiàn)[10-31, 34-35]報(bào)道了機(jī)械通氣時(shí)間，共納入1 951例患者，其中試驗(yàn)組975例、對(duì)照組976例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在較高異質(zhì)性(P<0.001,I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(MD=-3.81, 95%CI為-4.25～-3.36), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=16.71(P<0.001), 表明試驗(yàn)組在縮短機(jī)械通氣時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖7。

2.3.6 APACHE Ⅱ評(píng)分: 2篇文獻(xiàn)[16, 32]報(bào)道了治療后APACHE Ⅱ評(píng)分，共納入154例患者，其中試驗(yàn)組77例、對(duì)照組77例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=71%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型(MD=-3.18, 95%CI為-4.79～-1.57), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=3.88(P<0.001), 表明試驗(yàn)組在降低APACHE Ⅱ評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

2.3.7 CPIS: 8篇文獻(xiàn)[10, 16, 25-28, 30, 32]報(bào)道了治療后CPIS, 共納入613例患者，其中試驗(yàn)組306例、對(duì)照組307例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在較高異質(zhì)性(P<0.001,I2=85%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型(MD=-1.72, 95%CI為-2.26～-1.19), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=6.31(P<0.001), 表明試驗(yàn)組在降低CPIS方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖9。

2.3.8 感染控制時(shí)間: 13篇文獻(xiàn)[14, 17-24, 26-27, 29, 35]報(bào)道了感染控制時(shí)間，共納入1 052例患者，其中試驗(yàn)組526例、對(duì)照組526例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=67%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型(MD=-4.69, 95%CI為-5.14～-4.25), 假設(shè)檢驗(yàn)示Z=20.61(P<0.001), 表明試驗(yàn)組在縮短感染控制時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖10。

2.3.9 異質(zhì)性探索: 對(duì)機(jī)械通氣時(shí)間進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意1篇文獻(xiàn)均不能降低異質(zhì)性，為進(jìn)一步探討異質(zhì)性來(lái)源，針對(duì)治療療程(P=0.063)、病例數(shù)(P=0.184)、年份(P=0.004)、隨機(jī)方法等進(jìn)行Meta回歸發(fā)現(xiàn)，年份為異質(zhì)性較高的來(lái)源，究其原因可能與各項(xiàng)研究年份跨度大，隨著時(shí)間推移，纖支鏡肺泡灌洗術(shù)治療VAP更加成熟，且總體文獻(xiàn)質(zhì)量不高有關(guān)。對(duì)ICU入住時(shí)間進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除徐偉[16]研究和羅文恒等[25]研究后異質(zhì)性明顯降低，考慮這2項(xiàng)研究是異質(zhì)性的來(lái)源，分析后發(fā)現(xiàn)與其方法學(xué)質(zhì)量均較低有關(guān)。對(duì)CPIS進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意1項(xiàng)研究均不能降低異質(zhì)性，進(jìn)一步對(duì)文獻(xiàn)的臨床資料、統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)研究間并無(wú)統(tǒng)一評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分受主觀影響較大，考慮可能為異質(zhì)性較高的來(lái)源。對(duì)肺部感染控制時(shí)間進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除張志偉[24]研究后異質(zhì)性明顯降低，考慮該研究為異質(zhì)性來(lái)源，原因可能是該研究試驗(yàn)組干預(yù)療程與其他11項(xiàng)研究不一樣。

2.3.10 發(fā)表偏倚評(píng)估: 針對(duì)有效率結(jié)局指標(biāo)采用剪補(bǔ)法進(jìn)行數(shù)據(jù)剪補(bǔ)并繪制漏斗圖，進(jìn)行Egger′s檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚。剪補(bǔ)法共剪補(bǔ)出4篇研究，結(jié)果分析納入16篇研究，結(jié)果較為穩(wěn)健，剪補(bǔ)的研究落入無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的陰性研究區(qū)間，說(shuō)明在真實(shí)事件中可能有部分陰性研究結(jié)果未發(fā)表。結(jié)合Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果(Z=2.03,P<0.001), 考慮存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

VAP是臨床常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染，發(fā)病率高，致死率高，且醫(yī)療費(fèi)用高。目前, VAP的治療方式除常規(guī)抗生素治療外，常采用常規(guī)吸痰灌洗輔助治療，但存在一定弊端。近年來(lái)，纖支鏡肺泡灌洗術(shù)被廣泛應(yīng)用于VAP的輔助治療中，并取得了良好的療效。本研究結(jié)果顯示，纖支鏡肺泡灌洗術(shù)治療VAP在改善重要結(jié)局指標(biāo)、提高治療有效率、改善臨床癥狀等方面優(yōu)于常規(guī)吸痰治療。

Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，加用纖支鏡肺泡灌洗術(shù)在縮短VAP患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU入住時(shí)間、住院時(shí)間、感染控制時(shí)間和降低CPIS、提高治療有效率方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。VAP患者機(jī)械通氣時(shí)，人工氣道的建立易破壞呼吸道防御作用，使感染機(jī)會(huì)增加，且長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣可延長(zhǎng)VAP患者住院時(shí)間并提高病死率[36]。重癥患者入住ICU后常因無(wú)法進(jìn)食而留置胃管，容易造成反流、誤吸及分泌物滯留，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[37]。此外有研究[38]發(fā)現(xiàn), ICU中VAP的主要病原菌為鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥菌，且細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著ICU入住時(shí)間延長(zhǎng)而增加。本研究Meta分析結(jié)果顯示，合理選用纖支鏡輔助治療VAP能夠起到很好的治療效果，甚至可避免不良事件的發(fā)生。

綜上所述，纖支鏡肺泡灌洗輔助治療重癥VAP可提高臨床有效率、降低病死率，縮短ICU入住時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和感染控制時(shí)間，并降低APACHE Ⅱ評(píng)分、CPIS。但本研究存在以下局限: ① 納入文獻(xiàn)多數(shù)未明確報(bào)告隨機(jī)分配、隱藏及盲法，且基本為中文文獻(xiàn)，僅有1篇英文文獻(xiàn)，可能對(duì)研究結(jié)論的真實(shí)性造成一定影響; ② 部分重要結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)過(guò)少，結(jié)論缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持; ③ 納入文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組治療方式、療程不一導(dǎo)致文獻(xiàn)臨床異質(zhì)性較高，一定程度影響研究結(jié)果; ④ 納入文獻(xiàn)僅有2篇提及住院費(fèi)用，無(wú)法更合理地判定纖支鏡輔助治療VAP能否減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，未來(lái)臨床人員還應(yīng)大力開(kāi)展多中心、大樣本、科研設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT, 從而更好地驗(yàn)證纖支鏡肺泡灌洗術(shù)治療重癥VAP的安全性和有效性，并為重癥VAP的臨床治療提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。